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脑苷肌肽结合甲钴胺治疗大鼠有机磷中毒迟发性神经病的效果研究

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综述 有机磷农药中毒疾病的临床研究进展

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摘要

目的:有机磷中毒迟发性神经病(organophosphate induced delayedneuropathy，OPIDN)是农药中毒后的严重并发症，主要影响中枢及外周感觉和运动神经末梢。病理改变为轴突变性、降解或脱落。本文以建立乐果诱导的迟发性神经病的大鼠模型为基础，观察其神经电生理及形态学特点并探讨脑苷肌肽结合甲钴胺对OPIDN的治疗效果。
　　 方法:
　　 1.动物模型的建立:所有SD大鼠适应性喂养。随机挑选5只大鼠作为正常对照组，其余造模大鼠予一次性腹腔注射乐果乳油，剂量为300mg/kg，染毒后记录大鼠急性中毒症并每天观察大鼠健康情况。在第染毒第3-4周时大鼠出现了步态蹒跚，重心后移降低，有的后肢完全瘫痪。选取5只症状相似的染毒大鼠与正常对照组大鼠分别进行摆尾温度阈值、神经传导速度、波幅测定，染毒大鼠与正常大鼠各项指标有显著性差异(P＜0.05）。结合大鼠体征判断OPIDN大鼠造模成功。
　　 2.分组及药物干预:造模成功后，从存活的大鼠中选取出症状相似的染毒大鼠随机分为模型组、甲钴胺（维生素B12）常规治疗组、结合治疗组（脑苷肌肽结合甲钴胺治疗），每组20只。常规治疗组大鼠每日以甲钴胺片0.25mg双蒸水配制成的溶液灌胃，结合治疗组除上述溶液灌胃，同时加用脑苷肌肽注射液0.25ml每日2次肌肉注射。正常对照组及模型组给予等剂量的双蒸水灌胃。
　　 3.摆尾温度阈值测定:药物治疗4周后将各组鼠尾浸入水中约2 cm，当水温增高而尾摆动并露出水面时记录水温，此时水温为摆尾温度阈值(TTT)。此项检测反映了末梢神经感觉的灵敏度。
　　 4.神经电生理测定:药物干预4周后，各组SD大鼠用10％水合氯醛300mg/kg腹腔注射麻醉，固定于平板上，使用肌电图诱发电位仪，采用单极针电极近神经法测定各组大鼠尾神经电生理指标。方法:将用于刺激的电极阴极置于大鼠尾神经的根部远端，阳极置于近端，两者距离1 cm;把用于记录的电极放置在鼠尾尖的近端，使其距离刺激电极的阴极14cm，参考电极于鼠尾尖的远端放置，距离记录电极1 cm;在记录电极和刺激电极之间放置地线，逐步加大刺激的强度(4～8 mA)，记录最大的神经动作电位，并记录波幅(AMP)及潜伏期(LAT)，根据公式:运动传导速度(MCV，m/s)=两刺激点距离(mm)/潜伏期(ms);感觉传导速度(SCV，m/s)=刺激点-记录点距离(mm)/潜伏期(ms)计算出运动神经和感觉神经的传导速度。
　　 5.形态学检测:完成神经电生理指标测定后，10％水合氯醛腹膜内麻醉大鼠，取腓肠肌，4％多聚甲醛固定24 h。0.01 M PBS洗12h，梯度酒精脱水，每步2h，二甲苯透明，常规光镜样品石蜡包埋，切片HE染色后，光学显微镜下观察肌纤维的变性坏死情况。
　　 结果:
　　 1.一般状况:
　　 大鼠中毒约5分钟后首先表现为肌束颤动，站立不稳，之后可见呼吸急促，口鼻的分泌物增加，爬行不稳。当实验进行到第2周大鼠步态欠平稳明显显现出来，表现为肢体活动的减少，后肢力弱。随时间进展，症状越来越明显，第3-4周时伏地双足之间距离增大，步态蹒跚，有些双腿已支撑不起身体，甚至后肢会完全瘫痪。
　　 2.TTT检测造模后染毒大鼠TTT(52.15±1.45℃)明显升高，与正常对照组大鼠(40.12±1.02℃)比较具有显著性差异(P＜0.05）。常规治疗组、结合治疗组治疗4周后，治疗组大鼠摆尾温度阈值均较以前降低，且常规治疗组(48.44±0.60℃)、结合治疗组(45.44±0.81℃)与模型组(50.72±1.19℃)比较具有显著性差异(P＜0.05），结合治疗组与常规治疗组组间比较具有显著性差异(P＜0.05）。
　　 3.神经电生理检测造模后染毒组大鼠运动传导速度(MCV:12.06±0.52 m/s)、及波幅（AMP1.07±0.04 mv）;感觉传导速度（SCV:15.32±0.37 m/s）及波幅（AMP6.74±0.61μv），与正常组比较（MCV:16.12±0.44 m/s及AMP:2.35±0.05 mv）;（SCV:21.04±0.81 m/s及MP:6.74±0.61μv）均降低(P＜0.05），证实造模成功。
　　 药物治疗4周后，常规治疗组(MCV:14.26±0.35 m/s及AMP:1.71±0.04mv);（SCV:17.48±0.89 m/s及AMP:9.06±0.27μv）;结合治疗组(MCV:15.44±0.48 m/s及AMP:1.83±0.07mv);（SCV:18.28±0.77 m/s及AMP:10.40±0.37μv）与模型组比较(MCV:13.06±0.62m/s及AMP:1.27±0.02mv);（SCV:18.28±0.77 m/s及AMP:10.40±0.37μv），MCV、SCV、AMP均升高，具有显著性差异(P＜0.05）;常规治疗组、结合治疗组间MCV、SCV、AMP比较，有显著性差异（P＜0.05）。证实大剂量维生素B12与脑苷肌肽结合维生素B12治疗对OPIDN大鼠周围神经病变MCV、SCV、AMP具有良好的调整作用，使减慢的运动和感觉神经传导速度均提高，且脑苷肌肽结合甲钴胺组治疗效果更为明显。
　　 4.形态学改变
　　 造模后光镜下可见散在肌纤维萎缩甚至坏死，肌间质大量炎性细胞浸润。治疗4周后治疗组肌肉变性坏死面积小于模型组，脑苷肌肽结合治疗组变性部分所占面积小于常规治疗组。
　　 结论:神经电生理检测可确定神经损害是否存在，为诊断OPIND的重要指标，为临床诊断及鉴别诊断治疗提供准确的依据;脑苷肌肽结合甲钴胺对有机磷中毒迟发性神经病较好治疗效果。

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