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西地那非和奈必洛尔对大鼠离体血管环舒张特性的影响及意义

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综述 西地那非的研究进展

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摘要

高血压和肺动脉高压是临床常见的心血管疾病，病变以血管的痉挛、张力增高及血流动力学异常为基本特征。有效降低血管张力、改善血流动力学是药物治疗高血压和肺动脉高压的基本原则。西地那非(Sildenafil)是5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制药，通过减少细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的降解而舒张血管平滑肌，是新型的抗肺动脉高压药物。奈必洛尔为第三代β肾上腺素受体阻断药，对β1受体具有高度选择性，通过增加血管内皮NO合酶的蛋白表达或促进NO的释放，降低血管张力，对不同的血管床都有舒张作用，众多研究显示其机制复杂，与增强NO-GC-cGMP通路的信号转导、阻断血管内皮的α1受体和激动β3受体及阻断内皮素受体均有关，在临床上用于治疗高血压。西地那非和奈必洛尔的扩血管作用都与NO-GC-cGMP信号通路有关，但作用的靶点不同。两药对肺动脉和胸主动脉的选择性如何？联合用药时对肺循环和体循环血流动力学的影响及其意义，目前还缺乏研究依据，仍需要进一步的探讨。本研究拟在离体器官的水平，观察西地那非和奈必洛尔对大鼠离体肺动脉环和胸主动脉环舒张特性的影响。
　　 目的:观察西地那非、奈必洛尔对去氧肾上腺素、5-羟色胺诱导的大鼠肺动脉环和胸主动脉环张力的影响，研究其舒张特性，探讨其相关意义。
　　 方法:用1.5％戊巴比妥钠麻醉SD大鼠，迅速取出肺动脉和胸主动脉，将4 mm的血管环，固定于盛有5ml PSS液的浴管中，PSS液保持恒温37(℃)、pH值7.4和持续通入95％O2+5％CO2混合气体。血管张力的变化由BL-420型生物信号记录系统处理和记录。
　　 1.观察西地那非、奈必洛尔对去氧肾上腺素诱发的大鼠肺动脉环和胸主动脉环张力变化的影响以去氧肾上腺素(10-6M)预收缩肺动脉环和胸主动脉环，使之产生90％最大张力收缩，到达平衡后，加入系列等比浓度的西地那非或奈必洛尔，观察和比较两药对血管环张力变化的影响。
　　 分别用奈必洛尔、左旋-硝基精氨酸甲酯（L-NAME）预先孵化肺动脉环和胸主动脉环，以去氧肾上腺素(10-6M)预收缩上述血管环，然后加入系列等比浓度的西地那非，观察血管环张力的变化。
　　 2.观察西地那非、奈必洛尔对5-羟色胺诱发的大鼠肺动脉环和胸主动脉环张力变化的影响首先加入60mM KCl-PSS液，血管环达到最大收缩后，冲洗、平衡。于浴管中分别加入西地那非、奈必洛尔、L-NAME或西地那非+奈必洛尔、西地那非+L-NAME、奈必洛尔+L-NAME孵育血管环15min，观察在上述药物作用下，系列等比浓度的5-羟色胺对血管环张力变化的影响。
　　 以KCl(60mM)-PSS液的收缩张力标化血管环对5-HT的反应强度，即:收缩张力比率=5-HT引起的收缩张力/KCl（60mM）引起的收缩张力×100％。
　　 结果:
　　 1.西地那非、奈必洛尔对去氧肾上腺素诱导的大鼠肺动脉环和胸主动脉环张力变化的影响
　　 1.1 西地那非(10-9～10-4M)浓度依赖性地舒张由去氧肾上腺素预收缩的肺动脉环和胸主动脉环。西地那非(10-9～10-5M)降低肺动脉环张力的作用大于胸主动脉环，两组间有显著性差别(P＜0.01)。
　　 1.2 奈必洛尔（10-9～10-4M）浓度依赖性地舒张由去氧肾上腺素预收缩的肺动脉环和胸主动脉环。两组动脉环的舒张率无显著差异。仅在浓度为10-4M时，奈必洛尔对肺动脉环舒张作用大于胸主动脉环(P＜0.05)。
　　 1.3 西地那非(10-8～10-4M)对肺动脉环的舒张作用显著强于奈必洛尔(均P＜0.01)。
　　 1.4 奈必洛尔(3×10-7M，3×10-6M)浓度依赖性地增强西地那非(10-8～10-7M，10-9～10-6M)对肺动脉环的舒张作用(P＜0.05或P＜0.01);奈必洛尔(3×10-7M，3×10-6M)亦可浓度依赖性增强西地那非(10-7M，10-8～10-6M)对胸主动脉环的舒张作用(P＜0.05或P＜0.01)。西地那非和奈必洛尔的协同舒张血管作用，对肺动脉环的影响大于胸主动脉环。
　　 1.5 L-NAME(10-4M)降低西地那非(10-9M，10-7M，10-6M)对肺动脉环的舒张作用(P＜0.05);L-NAME(10-4M)也使高浓度的西地那非(10-7～10-5M)对胸主动脉环的舒张作用降低（P＜0.05）。L-NAME（10-4M）降低奈必洛尔(10-4M)对肺动脉环的舒张作用，亦降低奈必洛尔(10-7～10-4M)对胸主动脉环的舒张作用(P＜0.05或P＜0.01)。结果显示，L-NAME(10-4M)对两药舒张肺动脉环或者胸主动脉环表现为不同程度的抑制作用。在肺动脉环，L-NAME对西地那非的抑制作用强于奈必洛尔;而在胸主动脉环，L-NAME对奈必洛尔的抑制作用强于西地那非。
　　 2.西地那非、奈必洛尔对5-HT诱导的大鼠肺动脉环和胸主动脉环张力变化的影响
　　 2.1 西地那非(10-9M，10-7M)孵化肺动脉环，其5-HT的累积浓度反应曲线发生右移，肺动脉环张力显著低于对照组（P＜0.05或P＜0.01）;当高浓度西地那非（10-5M，5×10-5M）孵化胸主动脉环时，5-HT的累积浓度反应曲线右移，胸主动脉环张力显著低于对照组（P＜0.05或P＜0.01）。L-NAME(10-4M)+西地那非(10-7M)孵化肺动脉环，其5-HT累积浓度反应曲线发生左移，肺动脉环张力增高（P＜0.01）;L-NAME(10-4M)+西地那非(10-5M)孵化胸主动脉环，其5-HT累积浓度反应曲线左移，胸主动脉环张力增高(P＜0.05或P＜0.01)。
　　 2.2 在奈必洛尔(10-7M，10-5 M)作用下，肺动脉环的5-HT累积浓度反应曲线发生右移，其张力显著低于对照组(P＜0.05或P＜0.01);高浓度的奈必洛尔(10-5M，10-4M)作用于胸主动脉环，其5-HT累积浓度反应曲线发生右移，胸主动脉环的张力降低(P＜0.01)。在L-NAME(10-4M)+奈必洛尔（10-5M）作用下，肺动脉环和胸主动脉环的5-HT累积浓度反应曲线发生左移，与单独应用奈必洛尔(10-5M)相比，肺动脉环和胸主动脉环张力显著增加(P＜0.01)。单用L-NAME(10-4M)，增强5-HT对肺动脉环、胸主动脉环的收缩强度。
　　 2.3 奈必洛尔(10-5M)和西地那非(10-7M)共同孵化肺动脉环，5-HT累积浓度反应曲线右移不明显，肺动脉环张力与单独应用相同浓度的西地那非或奈必洛尔无显著差异，仅在高浓度5-HT(10-4M)时张力增加(P＜0.05或P＜0.01);对于胸主动脉环，在奈必洛尔(10-5M)和高浓度的西地那非（10-5M）的共同作用下，5-HT(10-5～10-4M)诱发胸主动脉环的收缩张力显著降低(P＜0.05或P＜0.01)。
　　 小结:
　　 1.西地那非和奈必洛尔能够浓度依赖性地降低由去氧肾上腺素或5-HT诱导肺动脉环和胸主动脉环的收缩张力。
　　 2.西地那非对肺动脉环的舒张作用显著强于奈必洛尔。
　　 3.西地那非对肺动脉环具有选择性的舒张作用，而奈必洛尔不具备此特点。
　　 4.联合应用西地那非和奈必洛尔，对去氧肾上腺素预收缩的肺动脉环表现出协同性舒张作用，而对胸主动脉环的影响小。
　　 5.L-NAME能够抑制西地那非或奈必洛尔对两组动脉环的舒张作用，对于两组动脉环，L-NAME对西地那非的抑制作用在肺动脉更强，L-NAME对奈必洛尔的抑制作用在胸主动脉环中更强。
　　 结论:西地那非、奈必洛尔浓度依赖性地降低由去氧肾上腺素或5-HT诱导的大鼠肺动脉环和胸主动脉环收缩张力。相对于奈必洛尔，西地那非具有更强的舒张血管作用。西地那非对肺动脉环具有较高的选择性作用。两药联用时对肺动脉环具有协同扩血管作用，而对胸主动脉环的影响小。上述作用的差异，可能与两药在NO-GC-cGMP信号通路中作用的靶位不同有关，也提示两药联用可协同性地降低肺动脉压，而不会大幅度降低血压。

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