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肝细胞生长因子、白细胞介素-6与2型糖尿病心脏自主神经病变的关系

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综述 肝细胞生长因子与糖尿病血管内皮损伤

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摘要

目的：糖尿病心脏自主神经病变（cardiovascular autonomic neuropathy，CAN）的病理基础是微血管病变，而血管内皮损伤及功能障碍与糖尿病血管病变的发生、发展密切相关。国内外已有研究表明，肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）与血管内皮功能密切相关。本研究主要探讨HGF、IL-6与2型糖尿病CAN的关系，以及各种影响2型糖尿病CAN的因素如糖尿病病程、糖化血红蛋白、血脂、微血管并发症等与HGF、IL-6的相关性。并将心率变异性（heart rate variability，HRV）分析与蹲踞试验结果作相关分析，为糖尿病CAN的早期诊断提供理论依据。
　　 方法：选择2007.10-2008.11在河北医科大学第二医院内分泌科住院的2型糖尿病患者60例，平均年龄（57.61±11.89）岁，所有患者行蹲踞试验检查及24小时动态心电图监测。按蹲踞试验结果SqTv、SqTs值将60例2型糖尿病患者分为三组：A组（两项指标均正常）20人，男11人，女9人，平均年龄（55.00±9.56）岁；B组（一项指标异常）21人，男10人，女11人，平均年龄（57.69±12.63）岁；C组（两项指标均异常）19人，男9人，女10人，平均年龄（56.12±12.60）岁。正常对照组（N组）30例，男16例，女14例，平均年龄（55.57±10.12）岁。对照组亦行蹲踞试验检查及24小时动态心电图监测。2型糖尿病诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准。血清HGF和IL-6的测定采用ELISA法，将各组一般情况、HRV分析结果、蹲踞试验结果等与血清HGF、IL-6水平进行比较，探讨HGF、IL-6与2型糖尿病心脏自主神经病变的关系。
　　 结果：
　　 1、一般项目比较
　　 A、B、C三组血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、纤维蛋白原（FIB）水平均较N组水平高（P<0.05），高密度脂蛋白（HDL）较N组水平低（P<0.05）。HDL、HbA1c在A、C组间存在差异（P<0.05），TC、TG、LDL、FIB在糖尿病各组间比较无统计学意义（p>0.05）。A、B、C三组间病程上两两比较有显著统计学意义（P<0.01）。
　　 2、血清HGF、IL-6水平的比较
　　 血清HGF、IL-6水平在M组（A、B、C三组合并为M组）明显高于N组，IL-6水平A、B、C、N四组间两两比较显示均有显著统计学意义（P<0.01）。HGF水平除A、B两组间未达到统计学意义（P=0.07）外，其余组间比较差异显著（P<0.01）。
　　 3、HRV各指标的比较
　　 2型糖尿病M组与正常对照N组相比，HRV各指标均明显降低（P<0.01）。其中连续5min正常R-R间期标准差的均值（SDNNindex）、相邻正常R-R间期差值均方根（rMSSD）、总能谱公率（TP）、极低频功率（VLF）、高频功率（HF）及最小频域在A、B、C、N四组间有统计学差异（P<0.05）。24h相邻正常R-R间期标准差（SDNN）、连续5min正常R-R间期标准差（SDANNindex）二者在A组与N组间无明显差异（P>0.05），余两两比较有差异（P<0.01）。低频功率（LF）、24小时记录R-R间期差值大于50ms的窦性心搏占总心搏百分比（PNN50）在A、B两组间比较未达到统计学差别（P>0.05），余组间比较有统计学意义（P<0.01）。最大频域A、B、C三组间比较无统计学意义（P>0.05）。LF/HF值四组间两两比较未达到统计学意义（P>0.05）。
　　 4、蹲踞试验各指标的比较
　　 M组SqTv值、SqTs值与N组相比，统计学差异显著（P<0.01），且二者在A、B、C、N四组间两两比较有统计学意义（P<0.05）。
　　 5、2型糖尿病组各观测指标相关及回归分析
　　 5.1血清HGF、IL-6均与病程、HbA1c、LDL、UAER、SqTv呈正相关，与HDL、SqTs、SDNN、SDNNindex、SDANNindex、rMSSD、PNN50、TP、VLF、LF、HF、最小频域呈负相关。另外IL-6亦和FIB呈正相关。血清HGF、IL-6二者间亦有显著相关性（r=0.70，p<0.001）。以血清HGF为因变量，以与之相关的所有影响因素为自变量行多元逐步回归分析，结果显示：UAER（r2=0.37）、LDL（r2=0.15）进入模型。以血清IL-6为因变量，以与之相关的所有影响因素为自变量行多元逐步回归分析，结果显示：LDL（r2=0.16）、FIB（r2=0.11）进入模型。
　　 5.2病程与SDNN、SDNNindex、rMSSD、PNN50、TP、VLF、LF、HF、最小频域呈负相关，病程亦与SqTv、SqTs、UAER呈显著相关。
　　 5.3 SqTv与SDNN、SDNNindex、SDANNindex、rMSSD、PNN50、TP、VLF、LF、HF、最小频域呈负相关，与UAER、SqTs、HDL亦有相关性。SqTs与SDNN、SDNNindex、SDANNindex、rMSSD、PNN50、TP、VLF、LF、HF、最小频域呈正相关，亦和HbA1c、FIB、UAER存在相关性。
　　 6、糖尿病各组微血管并发症的比较
　　 60例2型糖尿病患者中合并糖尿病肾病（DN）、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病周围神经病变（DPN）的分别为31例、21例、34例，卡方检验示三种并发症在A、B、C三组中的患病率有统计学差别（P<0.05）。
　　 结论：（1）血清HGF、IL-6水平在糖尿病患者中较正常人明显升高，随CAN病变程度的加重，二者呈逐步升高趋势。伴随CAN病变程度的加重，其他微血管并发症如DN、DR、DPN的发病率亦显著升高。血清HGF、IL-6水平与病程、HbA1c、LDL、HDL、UAER、SqTv、SqTs及HRV指标存在相关性。检测糖尿病患者血清HGF、IL-6水平有助于了解CAN的发病机制，指导临床通过改善血管内皮功能从而早期防治CAN。
　　 （2）糖尿病患者各项HRV指标均较正常人显著降低。本实验选用蹲踞试验简便、依从性好，机理与传统心血管试验相同，与HRV代表交感神经、副交感神功能的指标具有良好相关性，且经济实用，可用于对糖尿病CAN患者进行初步筛选。

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