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脑星形细胞瘤中TIP30、VEGF和CD34的表达及相关性研究

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综述 TIP30的研究进展

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目的：星形细胞瘤是颅脑最常见的肿瘤，在我国占脑肿瘤的35.26％～60.96％，居颅脑肿瘤的第一位。星形细胞瘤具有特异的不同于其他部位肿瘤的生物学特性，即无论高度分化或低度分化的肿瘤均呈浸润性生长。依赖目前的手术+放疗+化疗的综合治疗措施难以根治，其治疗失败的主要原因是肿瘤的原位复发和侵袭性生长。 目前，新生血管形成成为星形细胞瘤侵袭性生长研究中的热点。具有潜在抗血管形成作用的肿瘤转移抑制基因TIP30又称HTATIP2(HIV-1 Tat interactive Protein 2)，是一个编码242个氨基酸残基的转录辅助因子，具有丝/苏氨酸激酶活性，可以和RNA聚合酶Ⅱ最大亚基结合并磷酸化其C末端的七肽重复基序，在特定生理病理环境下调节血管生成相关基因的表达，其明显抑制了一系列促血管形成因子如VEGF的转录表达，同时诱导了一系列血管生成抑制因子如BAI1等的表达，在抑制肿瘤细胞向外侵袭性生长方面发挥重要作用。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，主要通过促进内皮细胞增殖而诱导血管生成，是目前作用最强、特异性最高的血管形成因子之一，与肿瘤的侵袭性有密切关系。研究结果表明TIP30基因可以通过抑制VEGF的转录表达来阻止血管形成，遏制肿瘤细胞向瘤灶周围的侵袭性生长。而据相关研究表明VEGF的促血管生成作用可以通过肿瘤微血管密度(Microvessel density,MVD)的测定来量化反映。目前，我们可以用多种特异性较高的血管内皮细胞标记物如CD31、CD34、CD105等来表达MVD。其中，CD34最早被发现于骨髓造血干细胞，近年来研究已经证实其在正常及肿瘤性的血管内皮细胞中都有表达，是一种与新生小血管相关的抗原，与肿瘤的血管生成关系密切，已成为目前较为敏感的血管标记物。另据研究表明，很多人类肿瘤如黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌和肝细胞癌等中TIP30表达明显减少，表明TIP30的表达失调与肿瘤之间存在直接关系。然而目前，有关TIP30在星形细胞瘤中表达和作用的研究尚未见文献报道。因此，研究TIP30的表达与星形细胞瘤的发生、发展及侵袭的关系有重要意义。 方法：选取河北医科大学第二医院病理科2005年12月至2007年1月期间手术切除、病例资料完整的存档蜡块包埋脑星形细胞瘤组织和正常脑组织共90例。所有病例全部切片均由两位高年资病理医师按2000年WHO《神经系统肿瘤》诊断复核。本研究71例脑星形细胞瘤中，Ⅱ级25例，Ⅲ级23例，Ⅳ级23例。19例正常脑组织均取自因脑外伤后颅内减压的病人。 采用免疫组织化学ElivisionTM plus两步法，检测19例正常脑组织及71例星形细胞瘤组织中TIP30、VEGF及CD34的表达情况。分析三种标志物的表达的相互关系及其与星形细胞瘤发生、发展及浸润性生长的可能作用。 实验数据用SPSS11.0统计软件进行统计分析。 结果： 1.TIP30在脑星形细胞瘤及正常脑组织中的表达情况19例正常脑组织中，TIP30在神经胶质细胞及神经元胞浆内均为阳性表达。在71例星形细胞瘤组织中，其中24例星形细胞瘤呈TIP30阳性表达，其阳性表达率为33.80％(24/71)。星形细胞瘤中TIP30的阳性表达率明显低于其在正常脑组织中的阳性表达率(x2=26.32,P＜0.01)。不同级别星形细胞瘤中TIP30阳性表达率分别为52％(Ⅱ级)、34.78％(Ⅲ级)和13.04％(Ⅳ级)，表达存在明显差异(x2=29.44,P＜0.05)。高级别星形细胞瘤(Ⅲ级+Ⅳ级)中TIP30的阳性表达率显著低于其在低级别星形细胞瘤(Ⅱ级)中的阳性表达率(x2=5.71，P＜0.05)。 2.VEGF在脑星形细胞瘤及正常脑组织中的表达情况VEGF在19例正常脑组织中表达水平较低，阳性表达率为15.79％(3/19)，在71例星形细胞瘤组织中，其中63例呈VEGF阳性表达，其阳性表达率为88.73％(63/71)，明显高于其在正常脑组织中的阳性表达率，差异有统计学意义(x2=40.78，P＜0.05)。星形细胞瘤中VEGF的阳性表达率逐渐增高，Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级分别为72％、95.65％和100％。统计学分析结果表明，VEGF在不同级别的星形细胞瘤中的阳性表达率有显著差异(x2=11.01，P＜0.05)。Ⅲ级与Ⅳ级星形细胞瘤中，VEGF的阳性表达率均明显高于星形细胞瘤Ⅱ级中的阳性表达率，具有统计学意义(分别为x2=4.83，P＜0.05和x2=7.54，P＜0.05)。而在星形细胞瘤Ⅲ级与Ⅳ级之间VEGF的表达无明显差异(x2=1.02,P＞0.05)。 3.脑星形细胞瘤及正常脑组织的MVD通过微血管计数发现，19例正常脑组织中CD34标记的MVD为10.41±3.81，71例星形细胞瘤组织中CD34标记的MVD为31.89±18.28，两组比较，有显著差别(t=5.07,P＜0.05)。随着星形细胞瘤级别的升高，CD34标记的MVD分别为11.41±8.58(II级)、17.45±9.7(III级)、26.61±13.34(Ⅳ级)，差异有统计学意义(F=101.35,P＜0.05)。进一步的统计学分析表明，星形细胞瘤III级、Ⅳ级中的MVD均高于星形细胞瘤II级中的MVD(分别为q=3.59,P＜0.05和q=9.05,P＜0.05)，星形细胞瘤Ⅳ级中的MVD高于星形细胞瘤III级中的MVD(q=5.33,P＜0.05、)。 4 TIP30、VEGF与CD34在星形细胞瘤中的表达情况的相关性研究TIP30呈阳性表达的24例星形细胞瘤中有21例呈VEGF阳性表达，3例呈VEGF阴性表达；TIP30呈阴性表达的47例星形细胞瘤中有42例呈VEGF阳性表达，5例呈VEGF阴性表达。经统计学分析，结合实验数据表明，本实验中TIP30与VEGF在各级别星形细胞瘤中的表达呈明显的负相关关系(r=-0.428,P＜0.05)。 TIP30呈阳性表达的24例星形细胞瘤中MVD为19.15±8.74；TIP30呈阴性表达的47例星形细胞瘤中MVD为20.15±10.22。TIP30与CD34标记的MVD在各级别星形细胞瘤中的表达无相关性(r=-0.065,P＞0.05)。 VEGF呈阳性表达的63例星形细胞瘤中MVD为21.06±9.87；VEGF呈阴性表达的8例星形细胞瘤中MVD为11.45±6.12。根据本实验的结果，表明VEGF与CD34标记的MVD在各级别星形细胞瘤的表达中呈明显的正相关关系，且有统计学意义(r=0.684,P＜0.01)。 结论： 1.TIP30在星形细胞瘤组织中的阳性表达率明显低于其在正常脑组织内的阳性表达率，随着星形细胞瘤级别的升高，TIP30的阳性表达率显著下降，提示TIP30与星形细胞瘤的发生发展有关。 2.星形细胞瘤中VEGF的阳性表达率及MVD明显高于正常脑组织，随着星形细胞瘤分化程度降低VEGF表达和MVD值均明显升高，提示VEGF高表达和高MVD可能与星形细胞瘤侵袭性生长的生物学行为有关。 3.在星形细胞瘤中，VEGF的表达与TIP30的表达呈明显的负相关关系。

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