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在大鼠肺纤维化形成过程中罗格列酮对肺动脉高压的影响

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论文说明：英文缩写

摘要

引言

第一部分罗格列酮对博莱霉素诱导大鼠肺纤维化所致肺动脉高压的影响

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分博莱霉素诱导大鼠肺动脉高压时肺动脉血管反应性的变化

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

结论

综述：过氧化物酶体增殖活化受体-γ与肺动脉高压

致谢

个人简历

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摘要

目的：肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)可引起肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH)，长期PAH可导致肺心病(pneumocardial disease，PHD)，是PF致死的重要原因之一。目前PF发生过程中PAH的形成机制尚不清楚，也无有效的防治方法。有研究表明，在博莱霉素(bleomycin，BLM)诱导的PF形成过程中，肺动脉内皮细胞受损。另有研究发现，气管内滴注BLM可引起肺动脉内皮细胞内皮源性一氧化氮合酶(endothelium derived nitro oxide synthase，eNOS)mRNA表达减少，这可能是慢性PAH形成的机制之一。因此有效地保护肺动脉内皮细胞可能对于防治BLM诱导的PAH具有重要意义。 罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)属噻唑烷二酮(thiazolidines，TZDs)类，临床主要用于治疗2型糖尿病。有研究结果表明，RSG可以激活过氧化物酶体增殖活化受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)。PPAR-γ在血管、心脏组织均有广泛表达，其激活后可参与调节炎症、细胞凋亡、平滑肌迁移等过程。以往研究表明，血管组织中的PPAR-γ对内皮细胞具有保护作用，PPAR-γ还可通过促进内皮源性一氧化氮(nitric oxide，NO)的生成发挥降低血压的作用。RSG是否具有抗BLM诱导的PAH及内皮损伤的作用，目前尚未见报道。 内皮细胞可以产生许多血管活性物质，这些物质作用于血管平滑肌，对于维持血管的张力有重要意义。在这些血管活性物质中，内皮源性的NO可以作用于血管平滑肌，舒张血管，抑制血小板聚集，在许多生理或病理状态下，对血管的功能具有重要的调节作用。凌亦凌等发现，在内毒素诱导的肺动脉高压过程中，肺动脉内皮受损，内皮源性NO生成减少，导致了肺动脉血管反应性紊乱。在BLM诱导的PAH的形成过程中，是否会引起肺动脉血管反应性紊乱，尚不清楚。 材料方法和结果： 本实验将采用气管滴入BLM复制大鼠PF模型；应用右心漂浮导管技术测定大鼠平均肺动脉压(mean pulmonaryartery pressure，mPAP)；采用光学显微镜观察肺动脉形态学改变；应用离体血管环张力测定技术观察肺动脉血管环(pulmonary artery rings，PARs)反应性的变化。 本实验分两部分进行，具体方法与实验结果见下列内容。 一、罗格列酮对博莱霉素诱导大鼠肺纤维化所致肺动脉高压的影响 方法： 将64只雄性SD大鼠随机分为八组：①对照组(n=9)：正常大鼠；②B+NS14d组(n=10)：一次性气管滴入BLM(5mg/0.5ml/kg)后，2ml生理盐水(normal saline，NS)灌胃14天；③B+R14d组(n=12)：一次性气管滴入BLM(5mg/0.5ml/kg)后，RSG(3mg/kg)溶于2mlNS中灌胃14天；R14d组(n=9)：一次性气管滴入NS(0.5ml/kg)后，RSG(3mg/kg)溶于2mlNS中灌胃14天；⑤B+NS28d组(n=6)：一次性气管滴入BLM(5mg/0.5ml/kg)后2mlNS灌胃28天；⑥B+R28d组(n=6)：一次性气管滴入BLM(5mg/0.5ml/kg)后，RSG(3mg/Kg)溶于2mlNS中灌胃28天；QR28d组(n=7)：一次性气管滴入NS(0.5mL/kg)后，RSG(3mg/kg)溶于2mlNS中灌胃28天；⑧B+R14d+N14d组(n=6)：一次性气管滴入BLM(5mg/0.5ml/kg)后，RSG(3mg/kg)溶于2mlNS中灌胃14天，之后继续2mlNS灌胃14天。各组动物分别在气管滴注NS或BLM后14，28天进行mPAP的测定。①、②、③组各有3只动物用于观察肺动脉形态学改变。 结果： 1 RSG对BLM诱导的PAH的影响与对照组相比，B+NS14d组mPAP明显增高(19.00±2.94 mmHg vs.14.83±1.17mmHg.P<0.05)，B+R14d组mPAP无明显差别(13.11±1.96mmHg vs.14.83±1.17 mmHg，P>0.05)，B+R28d组mPAP明显降低(11.33±2.07 mmHg vs,14.83±1.17 mmHg，P<0.05)，B+R14+N14组mPAP明显降低(11.83±1.33 mmHgvs.14.83±1.17 mmHg，P<0.05)。 2 RSG对BLM引起的肺动脉形态学改变的影响光镜下可见对照组血管内皮细胞排列连续，整齐，内皮下弹力纤维完整，平滑肌层结构整齐；B+NS14d组部分内皮细胞脱落，内皮下弹力纤维结构尚可；B+R14d组内皮细胞损伤较轻，内皮基本完整，内皮下弹力纤维基本完整，平滑肌结构基本整齐。小结：BLM气管滴入14天可导致大鼠肺动脉压显著升高，肺动脉内皮细胞损伤。RSG逆转了BLM诱导的肺动脉压的升高，同时减轻了肺动脉内皮细胞的损伤，提示RSG可能通过保护血管内皮细胞降低肺动脉压。 二、博莱霉素诱导大鼠肺动脉高压时肺动脉血管反应性的变化 方法： 24只雄性SD大鼠随机分为四组(n=6)：①有内皮对照组：一次性气管滴入NS0.5ml/kg后14天取材；②无内皮对照组：一次性气管滴入NS0.5ml/kg后14天，去除肺动脉内皮；③有内皮B14d组，一次性气管滴BLM5mg/0.5ml/kg后14天取材；④无内皮B14d组，一次性气管滴入BLM5mg/0.5ml/kg后14天，去除肺动脉内皮。腹腔注射25％乌拉坦(0.4mg/100g)麻醉后，固定于手术台，联合取出大鼠心肺，分离并制备离体PARs。将血管环固定于血管张力测定装置的浴槽内，用10<'-6>mol/L苯。肾上腺素(PE)预收缩PARs致反应平台，然后对有内皮组PARs测定：(1)对10<'-6>mol/L PE的收缩反应性；(2)对10<'-6>mol/L乙酰胆碱(acetyl-choline.Ach)的舒张反应性；(3)用N(omega)-nitro-L-argininemethyl ester(L-NAME，10<'-4>mol/L)孵育5min后，再测定各组PARs对PE(10<'-6>mol/L)的收缩反应性变化。在去内皮组，用PE(10<'-6>mol/L)预收缩PARs致反应平台后，PARs对Ach(10<'-6>mol/L)的舒张反应性消失，说明内皮已去除干净，然后对PARs进行测定：(1)对PE(10<'-6>mol/L)的收缩反应性；(2)对NO的供体硝普钠(sodium nitroprusside，SNP)的累积浓度舒张反应曲线(SNP,10<'-9>～10<'-6>mol/L)；(3)用N(omega)-Nitro-L-arginine methyl ester(L-NAME，10<'-4>mol/L)孵育5min后，再测定各组PARs对PE(10<'-6>mol/L)的收缩反应性变化。实验结束后用将血管环烘烤至重量不再变化，记录干重。收缩反应结果用每毫克血管环干重的克张力(g/mg.d.w)表示，舒张反应性结果以占PE(10<'-6>mol/L)收缩值的百分比表示。 结果： 1 BLM滴入后PARs对PE收缩反应性的变化有内皮B14ct组PARs对PE收缩反应性显著高于有内皮对照组PARs(0.73 ±0.17g/mg.d.w vs.0.47 ±0.23g/mg.d.w，P<0.05)。在无内皮组B14d组PARs对PE收缩反应性也显著高于无内皮对照组PARs(0.97 ±0.18 g/mg.d.w vs.0.73 ±0.18g/mg.d.w.P<0.05)。提示BLM可以导致肺动脉平滑肌对PE的收缩反应性增强。 2 内皮细胞在PARs对PE收缩反应中的作用无内皮对照组PARs对PE收缩反应性显著高于有内皮对照组PARs(0.73 ±0.18g/mg.d.w vs.0.47 ±0.23 g/mg.d.w,P<0.05)。 3 BLM对血管内皮的损伤作用有内皮B14d组PARs对Ach舒张反应性显著低于有内皮对照组PARs(34.21 ±13.97％vs.83.63±6.57％，P<0.01)，提示BLM损伤了血管内皮，使PARs对Ach的舒张反应性降低。 4 L-NAME(10<'-4>mool/L)孵育对PARs反应性的影响有内皮对照组PARs在L-NAME孵育后对PE的收缩反应性明显增强(0.71±0.42g/mg.d.w vs.0.47±0.23 g/mg.d.w，P<0.05)。 小结：BLM可导致PARs对PE的收缩反应性增强，对Ach的舒张反应性降低，肺动脉内皮功能障碍，内皮源性NO的减少，平滑肌功能异常，使血管反应性紊乱，这可能是大鼠肺纤维化形成初期BLM导致肺动脉压升高的重要机制之一。 结论： 1 在大鼠肺纤维化形成初期，BLM可以引起肺动脉压升高，这可能与BLM使肺动脉内皮损伤，内皮源性NO的减少，平滑肌功能异常，血管反应性紊乱有关。 2 RSG可以防治大鼠肺纤维化形成初期发生的肺动脉升高，这可能与其保护肺动脉内皮细胞有关。

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