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环境因素及LRP5基因与2型糖尿病发病关联的队列研究

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引言

第一部分 河南省某农村地区居民2型糖尿病发病率及危险因素的队列研究

1 前言

2 材料与方法

2．1 研究方法

2．2 基线研究

2．3 随访研究

2．4 质量控制

2．5 统计学分析

3 结果

3．1 研究对象基线人口学、疾病史和生活行为特征

3．2 研究对象基线身体测量和生化指标分析

3．3 不同性别和年龄人群的T2DM发病率

3．4 T2DM发病相关因素单因素Cox比例风险回归分析

3．5 多因素Cox比例风险回归和人群归因危险度分析

3．6 不同性别人群T2DM危险因素相加交互作用分析

3．7 不同糖尿病家族史类型引起的T2DM的发病率和风险比

3．8 不同糖尿病家族史类型对胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的影响

3．9 不同性别人群脉压差和2型糖尿病发病风险的关联

3．10 年龄和性别对高脉压差与T2DM发病风险的影响

3．11 基线脉压差对调查对象随访期间β细胞功能和胰岛素敏感性的影响

4 讨论

5 小结

第二部分 LRP5基因多态性与超重肥胖的交互作用和2型糖尿病发病的关联研究

1 前言

2 材料与方法

2．1 研究对象

2．2 研究方法

2．3 多态性位点(SNP)的选择

2．4 基因分型的方法

2．5 质量控制

2．6 统计学分析

3 结果

3．1 研究对象基线特征

3．2 研究对象的基因型和等位基因分布

3．3 LRP5基因多态性与T2DM发病关联分析

3．4 LRP5基因5个位点的连锁不平衡分析

3．5 LRP5基因单倍型与T2DM发病关联分析

3．6 携带LRP5基因SNP位点突变基因型的正常体重和超重／肥胖人群的T2DM发病率

3．7 LRP5基因与基线环境因素的相加交互作用与T2DM发病关联

3．8 LRP5基因与基线环境因素的高阶交互作用与T2DM发病关联

3．9 LRP5基因多态性与新发T2DM患者临床生活指标的关联

4 讨论

5 小结

结论

参考文献

综述 2型糖尿病危险因素研究进展及展望

个人简历

致谢

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摘要

2型糖尿病(Type2diabetes mellitus，T2DM)是一种由外周组织胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，引起的以高血糖为主要特征的的代谢异常综合征。该病病因不明，是一种由遗传和环境因素交互作用引起的复杂性疾病。WNT信号通路作为一条十分保守的信号通路，参与脂质代谢和糖代谢。跨膜受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LDL receptor-related protein5，LRP5)由LRP5基因编码，是WNT信号通路的一部分，LRP5基因的突变与骨质疏松、癌症及代谢性疾病的发生有关。
　　国内有研究表明，农村人群T2DM的患病率与城市人群的患病率差异无统计学意义，而且农村成年人糖尿病的患病率上升速度高于城市地区。因此，农村地区糖尿病防控已经成为中国慢性病防控工作的重点。大样本队列研究能够有效探讨农村人群T2DM的发生发展情况，为农村地区预防和治疗T2DM提供科学依据。
　　目的：
　　1.调查河南省某农村地区人群T2DM的流行特征。
　　2.探讨河南省某农村地区不同性别人群T2DM潜在危险因素及其交互作用与T2DM的发病关联。
　　3.探讨LRP5基因多态性及其与环境因素的交互作用与T2DM发病风险的关联。
　　方法：
　　本研究采用前瞻性队列研究设计，由基线研究和随访研究两部分组成。选择河南省新安县磁涧镇和铁门镇为流行病学研究现场，采用随机整群抽样的方法，抽取18岁以上的居民20194人作为调查对象，研究内容包括问卷调查、人体测量和实验室检测。2007年-2008年完成基线调查并建立基线数据库，2013年-2014年对研究对象进行随访，共随访到17265人，应答率为85.50％。随访期间队列人群除了进行问卷调查和上述指标检测外，又增加了空腹胰岛素水平的检测。排除基线调查时2型糖尿病患者1302例，1型糖尿病患者13例和缺少空腹血糖测量值的9例。排除随访期间死亡1110例和缺少实验室检测指标、无法判定糖尿病结局2555例，最终12276人被纳入第一部分研究。从基线调查对象中随机抽取空腹血糖正常并且无糖尿病史以及降糖药物服药史的7751人，完成了LRP5基因分型并建立基线数据库。2013年-2014年共随访到6641人，失访1110例，应答率为85.68％。排除随访期间死亡315例，缺少实验室检测指标、无法判定糖尿病结局815例，最终5511人被纳入第二部分研究。利用Cox比例风险回归模型评估潜在危险因素与T2DM发病风险比(Hazard ratio，HR)和95％可信区间（Confidence interval，CI）。计算各种危险因素所致T2DM发病的人群归因危险度(Population attributable risk，PAR)及其95％CI。此外，分析了危险因素之间的交互作用与T2DM发病的关联。两因素之间的交互作用分析选用相加模型。应用Haploview4.2软件评估LRP5基因单倍型与T2DM发病风险的相关性。基因一环境因素之间的高阶交互作用采用多因子降维法(Multifactor dimensionality reduction，MDR)进行分析。
　　结果：
　　1.该农村地区T2DM标化发病率是7.18/1000人年，男性T2DM标化发病率是8.33/1000人年，女性T2DM标化发病率是6.57/1000人年。男性80岁以上人群T2DM发病率最高（11.55/1000人年），女性60-69岁人群T2DM发病率最高（14.37/1000人年）。此外，男性发病率升高最快的年龄组是30-39岁，女性发病率升高最快的年龄组是50-59岁。
　　2.糖尿病家族史，静态活动时间过长，年龄增加，超重/全身性肥胖，腹型肥胖和空腹血糖受损是男性T2DM发病的危险因素。高血压患病史，年龄增加，超重/全身性肥胖，空腹血糖受损和血脂异常是女性T2DM发病的危险因素。人群归因危险度分析显示，超重/月巴胖、年龄增加和空腹血糖受损是该地区居民T2DM的主要危险因素。
　　3.T2DM危险因素间存在交互作用，糖尿病家族史和腹型肥胖、糖尿病家族史和超重/全身性肥胖的交互作用可能增加男性T2DM的发病风险，超重/全身性肥胖和空腹血糖受损、超重/全身性肥胖和血脂异常的交互作用可能增加女性T2DM的发病风险。
　　4.糖尿病家族史影响子代的发病、胰岛素抵抗和β细胞功能，存在母系遗传效应现象，是T2DM发病的重要危险因素。
　　5.高脉压差与中年女性的T2DM发病有关。与正常脉压差人群相比，脉压差在70-76mmHg和年龄在52-59岁之间的女性，其T2DM发病风险明显增加。
　　6.基线高脉压差的女性，随访期间HOMA-IR指数高于脉压差正常者，而且β细胞功能明显减弱。
　　7.LRP5基因与超重/肥胖的交互作用与T2DM发病有关。
　　8.LRP5基因多态性与T2DM患者的β细胞功能和脂质代谢有关。
　　结论：
　　1.超重/肥胖、年龄增加和空腹血糖受损是该地区居民T2DM的主要危险因素。
　　2.环境危险因素之间的交互作用可以增加T2DM的发生。
　　3.高脉压差与中年女性的T2DM发病有关。
　　4.LRP5基因与超重/肥胖的交互作用与T2DM发病有关。

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