室管膜下区ChAT+神经元通过α7nAChR信号通路促进神经发生的研究

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目的:
　　脑血管病尤其是脑梗死具有明显的致死致畸倾向,其发病率在我国呈逐年升高趋势。神经发生的发现,改变了脑梗死治疗的现状,为脑梗死患者的康复带来希望。室管膜下区(subventricularzone,SVZ)有表达胆碱乙酰基转移酶(Choline acetyl-transferase,ChAT)的神经元（ChAT+神经元）,其在生理及病理情况下均可调控乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)的分泌,从而促进神经发生。研究表明,α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nicotinic acetylcholine receptor,α7nAChR）在脑梗死后有神经保护作用,但具体机制不明。本研究拟首先制备小鼠大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型,探讨脑梗死后SVZ区胆碱能系统活性的变化;然后从ACh相关受体入手,通过应用α7nAChR阻断剂(methyllycacotine,MLA)观察ChAT+神经元是否可以通过烟碱型受体信号通路影响细胞增殖和分化,从而促进神经发生。
　　方法:
　　采用线栓法制备小鼠MCAO模型,然后通过Western blot测定ChAT、胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）与α7nAChR的表达,研究脑梗死后胆碱能活性的变化。将小鼠随机分为假手术组(Sham)、脑梗死组(MCAO)和脑梗死+MLA组(MCAO+MLA),采用改良神经功能缺损评分(modified neurological severityscores,mNSS)对小鼠行为学进行评分;免疫荧光及蛋白印迹实验测定细胞膜和细胞核成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor1,FGFR1）的分布变化,观察MLA对其分布的影响;免疫荧光和蛋白印迹实验测定细胞膜和细胞核FGFR1下游信号分子变化,以及细胞增殖和分化指标变化,从而明确SVZ区ChAT+神经元促进神经发生的部分机制。
　　结果:
　　1.脑梗死后,ChAT与AChE的表达量略微减少,但ChAT/AChE的值明显升高;α7nAChR的表达量也明显增多。
　　2.脑梗死后,小鼠脑含水量增加,出现行为缺损,体重下降。与MCAO组相比,MCAO+MLA组小鼠脑含水量进一步增加,行为缺损加重;但小鼠体重变化不明显,差异无统计学意义。
　　3.与Sham组相比,MCAO组细胞膜FGFR1及其下游分子磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)、pAkt的表达明显增多,胶质纤维酸性蛋白/5-溴脱氧尿嘧啶核苷(glial fibrillary accidicprotein/5-bromo-2'-deoxyuridine,GFAP/BrdU)阳性细胞数也明显增多;MCAO+MLA组细胞膜FGFR1、PI3K、pAkt的表达量较MCAO组表达量高。
　　4.与Sham组相比,脑梗死后细胞核FGFR1及分化相关指标双皮质素(Doublecortex,DCX)、神经母细胞特异转移因子(mammalian achaete scutehomolog-1,mash1)、多聚唾液酸神经细胞粘附因子(phosphorylated-neural celladhesion molecule,PSA-NCAM)的表达明显增多,DCX阳性细胞数量也增多;应用α7nAChR阻断剂MLA后,细胞核FGFR1、DCX、mash1、PSA-NCAM等的表达量明显减少,DCX阳性细胞数量减少。
　　结论:
　　1.脑梗死后SVZ区胆碱能系统活性增强;
　　2.脑梗死后,SVZ区ChAT+神经元可通过α7nAChR信号通路促进神经发生。

著录项

作者
鲁争芳;
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作者单位

郑州大学;

展开▼
授予单位郑州大学;
学科神经病学
授予学位硕士
导师姓名王建平;
年度 2017
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类脑栓塞;
关键词
脑梗死; 室管膜下区; 神经发生; ChAT+神经元; α7nAChR信号通路;

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