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抗心律失常肽与尼非卡兰对兔急性心肌缺血室性心律失常及缝隙连接的影响

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前言

第一部分：抗心律失常肽与尼非卡兰对兔急性心肌缺血室性心律失常及复极离散度的影响

1 材料和方法

1.1 材料

1.2 方法

2 结果

2.1 基线数据

2.2 各组对急性心肌缺血室性心动过速发生率的影响

2.3 AAP10、尼非卡兰对SRI、APD的影响

2.4 各组对QT及复极离散度的影响

3 讨论

4 结论

参考文献

第二部分：抗心律失常肽与尼非卡兰对兔急性心肌缺血缝隙连接的影响

1 材料与试剂

1.1 材料

1.2 主要试剂

2 实验方法

2.1 实验动物分组

2.2 实验标本及流程

2.3 Western-blot免疫印迹方法

2.4 统计学处理

3 结果

3.1 急性缺血组各时段Western-blot检测结果

3.2 AAP10低浓度组各时段Western-blot检测结果

3.3 AAP10高浓度组各时段Western-blot检测结果

3.4 尼非卡兰组各时段Western-blot检测结果

3.5 正常对照组与各组缺血30min时Western-blot检测结果

4 讨论

5 结论

参考文献

综述: 急性缺血性室性心律失常和缝隙连接的关系

在博期间发表论文及成果

致谢

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摘要

第一部分：抗心律失常肽与尼非卡兰对兔急性心肌缺血室性心律失常及复极离散度的影响
　　研究背景：
　　近年来，心脏性猝死在国内外成人猝死的死因中均占首位。心脏性猝死主要由急性心肌缺血引起，其病理生理机制最常见为室性快速性心律失常（室颤和室速）导致的心脏骤停。急性心肌缺血时缝隙连接脱耦联导致传导速度减慢，形成微折返环引起室性心律失常。
　　目的：
　　建立兔左室心肌块的灌注心律失常模型，监测缝隙连接激动剂抗心律失常肽(AAP10)、新型Ⅲ类抗心律失常药物尼非卡兰对急性心肌梗死室性心律失常发生率及心室肌细胞复极离散度的影响。
　　方法：
　　随机将60只日本长耳白兔分为5组，每组12只。正常对照组灌流正常台氏液，急性心肌缺血组稳定后停灌30分钟，AAP10低浓度组灌流 AAP10（100nmol/L）+台氏液后停灌30分钟，AAP10高浓度组灌流1000nmol/L AAP10+台氏液后停灌30分钟，尼非卡兰组灌流尼非卡兰+台氏液后停灌30分钟。记录左室心肌块容积心电图和心内膜、心外膜的跨膜动作电位，测量QT间期、T波波峰到T波终末间期（Tp-e）、心外膜及心内膜刺激反应间期(Stimulus response interval，SRI)、有效不应期（ERP），统计室性心动过速(VT)的发生率。
　　结果：
　　①各组基线资料无统计学差异（P>0.05）。
　　②正常对照组、急性心肌缺血组、AAP10低浓度组、AAP10高浓度组、尼非卡兰组 VT的诱发率分别为0％(0/12)、100%(12/12)、42%(5/12)、17%(2/12)和25%(3/12)。急性心肌缺血组与 AAP10组、尼非卡兰组相比有统计学差异（P<0.05）。
　　③AAP10低、高浓度组与急性心肌缺血组相比，SRI显著缩短（P<0.05）。
　　④不同浓度AAP10均不影响心外膜和心内膜的动作电位形态和时程，差异无统计学意义（P>0.05）。尼非卡兰延长心内膜及心外膜动作电位时程（P<0.01）。
　　⑤各组对QT及复极离散度的影响：急性心肌缺血组较正常对照组ERP无明显改变(P>0.05)，QT、Tp-e、Tp-e/QT增加（P<0.05）。AAP10各组较正常对照组、Tp-e、Tp-e/QT，无明显改变。尼非卡兰组QT延长，ERP延长，Tp-e未延长，Tp-e/QT缩小（P<0.01）
　　结论：
　　抗心律失常肽(AAP10)可以在不影响动作电位形态和时程的前提下缩短SRI，逆转急性心肌缺血时缝隙连接的传导速度减慢，尼非卡兰可延长ERP、不增加心室肌复极离散度，兔急性心肌缺血室性心律失常的发生率明显降低。
　　第二部分：抗心律失常肽与尼非卡兰对兔急性心肌缺血缝隙连接的影响
　　研究背景：
　　急性心肌缺血时缝隙连接脱耦联导致心脏电传导速度明显降低，心肌细胞间形成微折返环引起室性心律失常。急性心肌梗死时Cx43重构导致缝隙连接失耦联导致心室肌细胞间电传导不均一，容易形成折返是急性心肌梗死时室性心律失常发生机制之一。抗心律失常肽为缝隙连接激动剂，尼非卡兰为新型Ⅲ类抗心律失常药物，他们是否通过改善缝隙连接重构达到抗心律失常作用尚不清楚。
　　目的：
　　观察缝隙连接激动剂抗心律失常肽(AAP10)与尼非卡兰对兔急性心肌缺血时缝隙连接蛋白43磷酸化水平的影响，并探讨其作用机制。
　　方法：
　　兔左心室楔形心肌块模型随机分为5组：正常对照组、急性心肌缺血组、AAP10低浓度（100nmol/L）组、AAP10高浓度（1000nmol/L）组、尼非卡兰组，每组12只。通过SDS-PAGE电泳，Wstern-blot检测CX43含量及去磷酸化水平的改变。
　　结果：
　　①正常组Total-Cx43和NP-Cx43蛋白均有表达。
　　②兔心肌急性缺血时与正常组相比，缺氧30min组Total-Cx43蛋白表达下降（P<0.01），NP-Cx43蛋白表达增加（P<0.05），说明缺氧组p-Cx43蛋白水平降低，心肌缝隙连接重构明显。
　　③ AAP10干预各组、尼非卡兰组，Total-Cx43蛋白表达又有所回升（与急性心肌缺血组相比P<0.01），且NP-Cx43蛋白表达较缺血组下降（P<0.05）。说明AAP10、尼非卡兰干预后，增加了p-Cx43蛋白水平，可改善心肌缝隙连接重构。
　　④不同浓度AAP10干预组，随着AAP10浓度增加，其Total-Cx43蛋白表达相应增加（P<0.05），且NP-Cx43蛋白表达相应下降（P<0.01）。说明心肌缝隙连接重构改善与AAP10浓度水平正相关。
　　⑤缺血15min、30min、40min时Total-Cx43蛋白表达逐渐下降（P<0.01），而NP-Cx43蛋白表达逐渐增加（P<0.05），说明随着缺血时间的推移Total-Cx43表达逐渐下降，与其同时 p-Cx43蛋白表达也减少，心肌缝隙连接重构随着缺血时间加重。
　　结论：
　　急性心肌缺血组总Cx43蛋白表达下降，而去磷酸化的Cx43（NP-Cx43）蛋白表达增加，心肌 CX43重构明显；AAP10干预组及尼非卡兰能提高总 Cx43蛋白表达，NP-Cx43蛋白表达下降，可改善心肌CX43重构。

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