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盐酸奈必洛尔-羟丙基-β-环糊精包合物及其口腔黏附片的研究

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缩略词表

前言

1.盐酸奈必洛尔的研究进展

2.口腔黏膜给药系统研究进展

3.本课题研究意义

第一章 盐酸奈必洛尔的处方前研究

1.仪器与试剂

2.方法与结果

3.原料药的影响因素实验

4.讨论

5.小结

第二章 盐酸奈必洛尔-羟丙基-β-环糊精包合物的研究

第一节 盐酸奈必洛尔-羟丙基-β-环糊精包合物的制备

第二节 盐酸奈必洛尔-羟丙基-β-环糊精包合物的分析与鉴定

第三章 盐酸奈必洛尔-HP-β-CD包合物口腔黏附片的研究

第一节 盐酸奈必洛尔-HP-β-CD包合物口腔黏附片的制备和工艺优化

第二节 盐酸奈必洛尔-HP-β-CD包合物口腔黏附片的质量评价

全文总结

1.全文总结

2. 创新之处

3.后续工作建议

参考文献

文献综述:制剂新技术在口腔黏膜给药系统研究中的应用

附录

致谢

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摘要

目的：
　　盐酸奈必洛尔（Nebivolol hydrochloride，NBH）作为美国Johnson and Johnson公司研发的新型第三代β-受体阻滞剂，主要用于轻、中度高血压的治疗，也可用于充血性心衰和心绞痛等病症[1]。NBH不仅对β1受体选择性强，而且还能够通过精氨酸-NO通道的调节而发挥扩血管的作用。目前，盐酸奈必洛尔已上市的剂型为普通片剂，部分患者口服时生物利用度较低，对于强代谢型患者，其生物利用度仅为12％[2]，可能与其肝脏首过效应及溶解度差有关。为提高盐酸奈必洛尔的生物利用度，本课题在采用环糊精包合技术改善药物水溶性的基础上，通过研制新型口腔黏膜给药缓释制剂—口腔黏附双层片，以期避开肝脏的首过作用，延缓药物在口腔黏膜的滞留时间，提高生物利用度，减少个体差异。方法：
　　（1）盐酸奈必洛尔处方前研究：采用 HPLC法测定盐酸奈必洛尔溶液的含量，采用饱和水溶液法测定盐酸奈必洛尔在纯水、0.1mol·L-1盐酸溶液及 pH2.0、pH6.8、pH7.4、pH8.0磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度；通过摇瓶法测定盐酸奈必洛尔在正辛醇-水/缓冲液体系中的表观油水分配系数（Log P）；通过原料药的影响因素实验，考察了盐酸奈必洛尔的吸湿性以及供试品在高温（60℃）、高湿（RH=75%±5）、强光（4500lx±500）破坏条件下的稳定性。
　　（2）盐酸奈必洛尔-HP-β-CD包合物的制备与表征：以溶液搅拌-冷冻干燥法制备包合物；采用 L9(34)正交实验设计,以盐酸奈必洛尔-HP-β-CD投料比（摩尔比）、包合温度、包合时间、乙醇浓度为考察因素，以包封率为指标筛选最佳工艺；通过相溶解度法、红外吸收光谱法、X-射线粉末衍射法、核磁共振法对包合物进行验证；运用HPLC方法测定盐酸奈必洛尔-HP-β-CD包合物的包封率和载药量。最后，运用饱和水溶液法分别测定盐酸奈必洛尔和包合物在纯水、pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶解度，以考察包合物的增溶性能。
　　（3）包合物口腔黏附双层片的制备和处方优化：本研究采用粉末直接压片法制备内层片，为减少异物感对患者带来的不适，拟将其制成直径为6mm，片重约为60mg的口腔黏附双层片。首先通过单因素实验，以黏附剂的种类、黏附剂的用量和比例以及黏膜促渗剂的用量为考察对象，以体外黏附力、体外累计释放度和体外溶胀率为考察指标，筛选内层片处方。然后根据单因素实验结果，确定黏附剂种类，并选择对黏附力和释放度影响较大的两个因素，每个因素设置5个水平，采用中心组合设计-效应面法安排实验，优化处方工艺。
　　（4）包合物口腔黏附双层片的质量评价：建立 HPLC法作为本制剂的含量测定方法，并进行系列方法学验证。依据《中国药典》四部制剂通则（2015版），分别对本品性状和含量均匀度进行药剂学表征；根据力矩平衡原理，采用自制装置对口腔黏附片的体外黏附力进行测定；运用紫外分光光度法建立体外释放度测定方法，并对其释药曲线进行零级、一级、Higuich、Ritger-Peppas方程拟合，以拟合优度最大，确定最佳拟合模型，推测其释药特性。
　　结果：
　　（1）通过对盐酸奈必洛尔进行处方前研究，结果表明:在37±0.5℃下，盐酸奈必洛尔在纯水中和0.1mol·L-1盐酸的平衡溶解度分别为722.53μg·mL-1和56.07μg·mL-1，在正辛醇-水/盐酸体系中的油水分配系数分别为1.17和1.32。盐酸奈必洛尔的平衡溶解度和油水分配系数对pH变化呈现出依赖性。在pH2.0～pH7.4的范围内，随着pH的升高， NBH的平衡溶解度降低，表观油水分配系数增加；而当pH从7.4增加至8.0时，平衡溶解度增加，油水分配系数降低；盐酸奈必洛尔在相对湿度75%±5的条件下，其平均增重百分率为2.67%，根据“引湿性特征与引湿性增重”的界定，NBH属于有引湿性的药物；影响因素实验结果表明，盐酸奈必洛尔在高温条件下较稳定，强光和高湿条件下，药物含量有所降低，有关物质基本无变化，提示盐酸奈必洛尔原料药及其制剂在生产、运输和贮存过程中，应阴凉、干燥处保存，以保证药物的安全、稳定、有效。
　　（2）盐酸奈必洛尔-HP-β-CD最佳包合工艺为：主客分子投料比（摩尔比）1:1，包合温度40℃，磁力搅拌时间4h，乙醇浓度80%；包合物验证结果表明，盐酸奈必洛尔、物理混合物与包合物的图谱之间存在显著差别，盐酸奈必洛尔-HP-β-CD包合物形成，相溶解度图呈AL型，且包合比为1:1；包合物经HPLC测定后，包封率为（73.69±0.10）%，载药量为（16.70±0.22）%，与理论值基本吻合，工艺重现性良好；盐酸奈必洛尔和包合物增溶效应研究结果表明，药物经包合后，其溶解度在纯水和pH6.8磷酸盐缓冲液中分别增大了3.18倍和11.10倍。
　　（3）由单因素实验结果可知，选择黏附力较大、膨胀率适中的CP和HPMC联合作为生物黏附材料，以CP和HPMC总量为A因素，CP和HPMC比例为B因素，各因素的取值范围分别为：5%~25%和0.20:1~1:1，进行效应面法优化。最终，优化得到的内层片处方为：包合物占处方总量的50%（相当于盐酸奈必洛尔5mg），CP和HPMC占处方总量的11.45%，二者比例为0.32:1，填充剂甘露醇占处方总量的37.15%，硬脂酸镁和微粉硅胶分别占处方总量的0.8%和0.6%，保护层一侧涂以10%的乙基纤维素乙醇溶液，自然干燥后即得。
　　（4）对自制的包合物口腔黏附片进行相关药剂学评价，结果如下：本品为内层白色或类白色，外层一侧覆透明薄膜，表面光滑的双层片。含量均匀度结果表明，A+1.80S均小于15.0，符合药典的规定。三批样品的黏附力适中，符合口腔黏附制剂的规定。本制剂在8h内的释药曲线与 Ritger-Peppas方程具有最佳拟合度， LnQ=0.5649lnt-1.3442， R2=0.9776，推测其释放机制为non-fick扩散，即药物释放是由于药物扩散和骨架溶蚀的共同作用。方法学验证结果表明，用高效液相法作为本品含量测定方法，精密度、回收率高，线性、稳定性好，快速、简便的优点。
　　结论：
　　本研究应用溶液搅拌-冷冻干燥法制备包合物，工艺先进，合理可行，制备的包合物包封率高，既解决了盐酸奈必洛尔的溶解度问题，又得到了性状疏松的固体粉末，可为进一步研究打下基础。
　　以包合物为压片主药，CP和 HPMC联合作为生物黏附材料，采用直接压片法制备用于口腔黏膜给药的盐酸奈必洛尔双层片，制备工艺简便、可行，可以满足单向释药的要求。药物经口腔黏膜给药，既可避免胃肠液中酶、酸的影响及肝首过效应，又能提高药物的生物利用度，可为为盐酸奈必洛尔新剂型的研究开发提供有益参考。
　　通过系列方法学验证表明 HPLC法作为本品的含量测定方法具有回收率高，专属性强，线性、精密度、重复性好等优点。质量评价结果表明，本制剂主要性能指标均符合药典规定。体外实验研究结果表明，体外释放度和体外黏附力的测定方法科学、简便，黏附力理想和释药速率适宜，符合口腔黏附制剂的相关规定。

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