荟萃分析：生物标记物在预测上皮性卵巢癌化疗反应性中的作用及成纤维细胞在卵巢癌顺铂耐药中的作用

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本文分三个部分进行探讨：
　　第一部分:荟萃分析：生物标记物在预测上皮性卵巢癌化疗反应性中的作用
　　目的：一些生物标记物的异常表达可能用来预测上皮性卵巢癌（EOC）患者的化疗反应性。然而，现有的文献资料还没有定论。故本荟萃分析是为了更精确和客观地评估它们在上皮性卵巢癌患者化疗反应性中的作用。
　　方法：通过PubMed和EMBASE这两个数据库搜索文献，研究内容为B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2），人类表皮生长因子受体（EGFR），谷胱甘肽S-转移酶（GST），低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP），抑癌基因P16，抑癌基因P21，P-糖蛋白（P-gp）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达状态与EOC患者铂类化疗反应性或预后的相关性。用危险比（RR）来评估化疗反应性，风险比（HR）来评估预后。根据纳入文献异质性情况，选择固定效应模型或随机效应模型进行荟萃分析。
　　结果：根据文献纳入及排除标准，Bc l-2纳入了27篇文献，EGFR纳入22篇，GS T纳入29篇，LRP纳入12篇，p16纳入16篇，p21纳入22篇，P-gp纳入27篇及TNF-α纳入3篇。荟萃分析结果表明，在这些分析的因子中只有LRP，P-gp及 TNF-α表达状态与EOC患者对铂类为基础化疗的反应性显著相关（合并的RR分别为0.904，0.673及1.758）。但对于 P-gp来说，纳入研究可能存在发表或选择偏倚（Egger’stest，P=0.029）；而分析LRP及TNF-α的文章数量太少。p16及P-gp高表达与EOC患者无进展生存期（PFS）差显著相关（合并的多因素HR分别为1.550及2.136）；GS T高表达能改善EOC患者PFS（HR=0.689）；但所有分子标记物纳入的研究数量都较少。对于总生存期（OS），EGFR及P-gp高表达与EOC患者OS差显著相关（HR分别为1.826及1.822）；只有GST高表达能改善EOC患者OS（HR=0.780）；然而各研究间的异质性较显著。
　　结论：虽然LRP，P-gp及TNF-α与EOC患者对铂类化疗的反应性相关；EGFR，GST，P-gp及TNF-α与EOC患者的预后相关；但由于纳入研究数量太少，有些研究间存在明显的异质性及发表偏倚，故暂不推荐用于临床。
　　第二部分:成纤维细胞在卵巢癌顺铂耐药中的作用
　　目的：探讨肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在卵巢癌顺铂耐药中的作用及机制。
　　方法：1.分别从人正常卵巢组织及上皮性卵巢癌组织中原代分离培养正常成纤维细胞（NFs）和CAFs。
　　2.采用细胞免疫组化法检测波形蛋白和细胞角蛋白8的表达来鉴定成纤维细胞的纯度，通过检测α-平滑肌动蛋白（α-SMA）的表达来鉴定NFs和CAFs。
　　3.CAFs/NFs分别与卵巢癌细胞亲本株间接共培养，用于研究成纤维细胞和癌细胞之间的相互作用。
　　4. MTT法检测共培养前后卵巢癌细胞对顺铂敏感性的变化。
　　5.流式检测共培养前后卵巢癌细胞的凋亡率。
　　6.免疫印迹法检测共培养前后卵巢癌细胞内凋亡相关蛋白Caspase-3和Caspase-9的表达情况。
　　7.无焰原子吸收光谱仪检测共培养前后卵巢癌细胞内铂的蓄积变化。
　　8.实时定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）及免疫印迹法检测共培养前后卵巢癌细胞内果蝇zeste基因增强子同源物2（EZH2）的表达变化。
　　结果：1.细胞免疫组化染色显示：原代培养的成纤维细胞内波形蛋白表达阳性，细胞角蛋白8表达阴性；α-SMA在CAFs内阳性表达，而在NFs内则阴性表达。
　　2.与空白对照组及 NFs组相比，CAFs显著性降低卵巢癌细胞对顺铂的敏感性（P<0.05）。
　　3.与空白对照组相比，经CAFs共培养后的卵巢癌亲本细胞株SKOV3，A2780及ES2的细胞凋亡率分别降低至28.0％，29.1％及33.8％，差异有统计学意义（P<0.001）；而NFs并未显著性降低上述卵巢癌细胞的凋亡率。
　　4. CAFs组的卵巢癌细胞株中顺铂所致细胞凋亡明显减弱，凋亡执行分子 Caspase-3和Caspase-9蛋白的活化片段表达量显著性降低。
　　5.与空白对照组相比，CAFs显著性降低铂在卵巢癌细胞内的蓄积（P<0.001）；而NFs则不能。
　　6.与NFs组及空白对照组相比，CAFs显著提高卵巢癌细胞内EZH2 mRNA及蛋白水平（P<0.001）。
　　结论：我们的研究表明，CAFs参与上皮性卵巢癌顺铂耐药的形成。CAFs上调上皮性卵巢癌中原癌基因E ZH2的表达可能是其参与顺铂耐药的机制之一。

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作者
徐林娟;
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作者单位

华中科技大学;

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授予单位华中科技大学;
学科妇产科学
授予学位博士
导师姓名王泽华;
年度 2014
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类卵巢肿瘤;化学（药物）疗法;
关键词
上皮性卵巢癌; 化疗反应性; 成纤维细胞; 顺铂耐药性; 生物标记物; 荟萃分析;

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