脑缺血再灌注后Reelin基因表达的表观遗传调节

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目的：Reelin是一种细胞外基质丝氨酸蛋白酶，在大脑发育阶段是新生神经元的迁移信号。前期研究证实在大鼠脑缺血再灌住损伤后缺血区Reelin蛋白持续表达，并导致SVZ区新生前体细胞向缺血大脑皮层迁移。然而，是什么因素调节了缺血后Reelin基因的表达目前还没有研究，本文重点研究大鼠脑缺血再灌注损伤后，表观遗传在调节缺血区Reelin基因表达中的作用。
　　方法：大鼠单纯MCAO（大脑中动脉栓塞）再灌注模型，分别于再灌后1、3、7天时取材，采用逆转录-聚合酶链反应 RT-PCR方法检测脑缺血再灌注后缺血皮层Reelin及相关酶（DNMT1,DNMT3a,DNMT3b,HDAC1,MeCP2）的mRNA表达水平，应用甲基化特异性PCR（MS-PCR）观察脑缺血后Reelin基因启动子区域的DNA甲基化变化。侧脑室持续给 MS-275（HDAC1抑制剂），5-azaC（DNMTs抑制剂），检测脑缺血后缺血皮层Reelin mRNA表达水平，采用荧光免疫组织化学的方法观察给药组和对照组缺血侧SVZ（室管膜下区）区和大脑皮层中新增殖及迁移中的神经元表达变化。
　　结果：1.缺血皮层Reelin mRNA表达在MCAO后1天、3天时和对照组相比明显增加，7天时恢复到正常水平，Reelin基因的启动子区DNA甲基化水平在1、3天时和对照组相比显著降低，7d时恢复到正常水平。
　　2.DNMT1 mRNA水平在MCAO后1天，DNMT3b在1、3天时明显降低，DNMT3a，组蛋白去乙酰化酶HDAC1和甲基CpG岛结合蛋白MeCP2的mRNA水平在MCAO后1、3、7天时和对照组相比均明显降低。
　　3.DNMTs抑制剂5-azaC，HDAC抑制剂MS-275降低了MCAO后Reelin基因启动子DNA甲基化程度，并上调Reelin mRNA的表达水平。
　　4.5-azaC显著增加了MCAO后1、3、7天时缺血侧SVZ区和3天时皮层新增殖细胞的表达，并增加了1、3、7天时缺血侧SVZ区和皮层中迁移神经祖细胞的数量。
　　5.MS-275显著增加了MCAO后1、3、7天时缺血侧SVZ区和3、7天时皮层新增殖细胞数，并增加1天时缺血侧SVZ区和1、3、7天时皮层中迁移中神经祖细胞的表达。
　　结论：1.DNA甲基化转移酶DNMT1，DNMT3a，DNMT3b，甲基CpG岛结合蛋白MeCP2和组蛋白去乙酰化酶HDAC1参与下调脑缺血再灌注后缺血区Reelin基因启动子区域的DNA甲基化水平，从而上调缺血区Reelin基因的表达。
　　2.DNMTs抑制剂5-azaC和HDAC抑制剂MS-275进一步上调MCAO后Reelin mRNA表达，并影响缺血侧SVZ区新增殖神经祖细胞向缺血区的迁移。

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作者
李曼丽;
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作者单位

华中科技大学;

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授予单位华中科技大学;
学科神经生物学
授予学位硕士
导师姓名孙宁;
年度 2013
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类短暂性脑缺血;神经病理学、病因学;
关键词
脑缺血再灌注; 细胞外基质丝氨酸蛋白酶; 基因表达; 表观遗传;

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