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抗p40抗体抑制实验性小鼠抗GBM肾炎的作用及机制研究

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材料与方法

1 材料与主要仪器

2 实验方法

结果与分析

1.1 检测小鼠抗GBM肾小球肾炎模型的建立

1.2 抗GBM肾炎模型中肾功能的变化

1.3 肾脏中Th1和Th17细胞的表达

1.4 anti-p40干预组肾脏病理及肾功能变化

1.5 干预组中肾脏Th1和Th17的表达变化

1.6脾脏淋巴细胞表达水平的比较

讨论

参考文献

综述

参考文献

致谢

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摘要

目的:人类和实验性的肾小球肾炎以T淋巴细胞介导的免疫应答和肾小球炎症反应为主要特征。然而,不同的T细胞亚类之间存在密切的联系,比如Th1和Th17细胞彼此相互影响。Th1和Th17共同参与抗GBM肾炎的免疫过程,IL-12与IL-23分别诱导Th1和Th17的分化,而且有一共同亚基p40,我们利用p40抗体中和体内p40,阻断IL-12/IL-23的功能,观察实验性抗GBM肾炎的病理变化及淋巴细胞亚群的变化,探讨anti-p40在小鼠实验性抗GBM肾炎中的作用及机制。
　　方法:将健康的成年雄性C57BL/6小鼠随机分成三组,每组20只,每组腹腔注射注射等比例混合的未标记兔IgG和完全弗氏佐剂。10天后,模型组开始腹腔注射肾毒性血清,(与不完全弗氏佐剂按4:1比例混合),每周3-4次,持续4周,并于每周PAS和Masson染色的情况和免疫荧光强度改变,随时调整给药次数;干预组在给予肾毒性血清的同时,第一周每天给予anti-p40抗体,之后同给予肾毒性血清的时间一致;正常组给予等量的无菌生理盐水。我们通过肾脏组织的冰冻切片行直接免疫荧光法观察兔IgG和鼠IgG沿肾小球基底膜的沉积情况,通过石蜡切片PAS染色观察肾脏的病理改变,以及检测肾功能(肌酐、尿素氮、尿蛋白)的变化。利用FACS分析评估肾脏及系统免疫中T淋巴细胞的浸润情况。
　　结果:我们发现FITC标记的羊抗兔IgG和羊抗鼠IgG沿肾小球基底膜线状沉积,且兔IgG荧光强度随时间延长逐渐减弱,鼠IgG则逐渐增强。通过PAS染色及肾功能检测来判断肾脏损害程度。可以看到模型组随时间变化肾小球细胞增多、炎性细胞浸润,并见新月体形成,肌酐尿素氮水平升高,而干预组则减轻了上述病变发展。FACS分析提示Th1、Th17分化减少以及肾脏浸润也随之减少。
　　结论:与正常组和模型组比较,anti-p40干预组减少了肾脏中及全身的Th17、Th1细胞浸润,Treg细胞增多,肾脏损害减轻,肾小球内细胞增生减少,炎性细胞浸润减少,光镜下未见新月体形成。这些结果说明anti-p40阻断IL-12/23诱导Th1和Th17细胞的分化,抑制了实验性抗GBM肾炎的发展,有可能成为一个新的治疗靶点。

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