猪常用的抗菌药生物药剂学分类系统(BCS)分类研究

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生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System，BCS)是根据溶解性和渗透性对药物进行分类的一种科学框架。该分类系统将药物按照其溶解性和渗透性分为四类，并以此预测药物在体内的吸收及其影响因素。根据BCS理论，其中第Ⅰ类药物由于具有良好的溶解性和渗透性，其口服制剂体外的溶出行为对体内的吸收影响较小，在申请该类药物的口服速释制剂时，可用考虑豁免生物等效性实验(FDA，2000)。该分类系统陆续被欧洲药品管理局(EMA)、美国食品药品管理局(FDA)、世界卫生组织(WHO)等组织所应用，作为口服仿制药申请豁免生物等效性试验的理论基础。
　　BCS的应用在药物的研发尤其是仿制过程中节约了大量的时间和资金，如果将其合理应用到兽药研发体系，那将会为兽药仿制药的研发节约大量的时间和资金，从而推动我国兽药产品的研究开发。本研究拟开展猪常用口服抗菌药物的BCS分类体系研究，建立BCS分类体系并根据各药的溶解性和渗透性将其进行BCS分类，研究将有效的推动猪口服仿制药的发展，也将为其他动物仿制药的生物等效性试验豁免起到一个先导的作用。
　　1.猪常用抗菌药物的溶解性测定
　　实验依据FDA对人药溶解性测量体系中的各项规定并结合猪体内的实际情况，建立猪常用药物生物药剂学分类系统(BCS)溶解性测量条件:温度为39±1℃，pH值为1～8，溶剂为去离子水配置的缓冲溶液（用盐酸/氯化钾、醋酸/醋酸钠、磷酸二氢钾/氢氧化钠分别作酸性、弱酸性、弱碱性pH下的缓冲液）。参照BCS的溶解性测定方法:将32种猪常用的口服药物加入由去离子水配置的不同pH值(在动物的胃肠道pH值内取点，取pH=(1、3、5、7、8)的缓冲液溶剂中，过量加入，用2010版药典规定的摇篮法进行溶解，平衡24h后，取上清液紫外分光光度计测定中药物的浓度，每个点三个重复。
　　依次测定所选择的32种猪常用的抗菌药物，在不同pH值的缓冲溶液中的最小饱和溶解度及对应的溶剂pH值:土霉素0.630±0.021 mg/mL，(pH=5);盐酸土霉素109.714±1.58mg/mL，(pH=5);盐酸四环素34.551±2.41 mg/mL，QH=8）;盐酸金霉素2.359±0.24mg/mL，(pH=1);盐酸多西环素60.462±1.48mg/mL，(pH=8);酒石酸泰乐菌素267.478±4.67mg/mL，(pH=8);吉他霉素205.430±5.42mg/mL，(pH=8);甲硝唑1.963±0.41mg/mL，(pH=8);替米考星1.285±0.23mg/mL，(pH=8);磷酸替米考星308.373±7.88mg/mL，(pH=3);硫酸粘菌素201.804±2.11 mg/mL，(pH=8);磺胺嘧啶0.116±0.02 mg/mL，（pH=3）;磺胺喹喔啉钠165.270±2.48 mg/mL，(pH=7）;磺胺对甲氧嘧啶0.150±0.013mg/mL，(pH=5);磺胺间甲氧嘧啶0.164±0.014mg/mL，(pH=5）;磺胺脒4.611±0.037mg/mL，(pH=1）;磺胺甲噁唑0.935±0.14mg/mL，(pH=3);乙酰甲喹5.257±0.86mg/mL，(pH=3);喹乙醇11.987±0.99mg/mL，(pH=8);地美硝唑12.807±1.75mg/mL，(pH=7);阿莫西林52.388±5.66mg/mL，(pH=8）、硫酸庆大霉素106.303±4.98mg/mL，(pH=5）;硫酸新霉素106.303±4.98mg/mL，(pH=1);盐酸大观霉素67.352±4.33mg/mL，(pH=1);甲砜霉素3.158±0.45mg/mL，(pH=3）;氟苯尼考1.173±0.24mg/mL，(pH=3);恩诺沙星0.779±0.17mg/mL，(pH=7);盐酸沙拉沙星0.291±0.007mg/mL，(pH=1）;二甲氧嘧啶、红霉素、硫氰酸红霉素三种药物溶解度过低，溶液吸光值无法检测。
　　2.猪常用抗菌药物的渗透性测定
　　实验依据FDA对人药渗透性测量方法并结合猪体内的实际情况，建立猪用抗菌药物渗透性测量方法。选取猪的空肠上皮细胞IPEC-J2，使用美国康宁公司生产的transwell细胞培养小室进行培养，建立药物渗透性测定的单层细胞模型，用显微镜及酚红标记物验证细胞模型的完整性后，transwell嵌套上层供应池加入药物，另设置一阳性对照组，即嵌套膜上无细胞模型，且在供应池中加入同等浓度药物。将Transwell板于恒温摇床(37℃，50r/min)中孵育，每个样品三个重复，120min后从嵌套下端取样，然后放入-20℃冰箱中保存待测。样品进行处理后，利用建立的药物HPLC测量方法进行含量测定。根据初始浓度和测定浓度计算出表观渗透系数Peff。
　　32种猪常用的抗菌药物测定的表观渗透系数Peff(cm/s)值如下:土霉素0.453×10-6cm/s;盐酸土霉素0.913×10-6cm/s;盐酸四环素0.977×10-6cm/s;盐酸金霉素0.714×10-6cm/s;盐酸多西环素2.194×10-6cm/s;酒石酸泰乐菌素2.226×10-6cm/s;吉他霉素2.114×10-6cm/s;甲硝唑1.553×10-6cm/s;替米考星2.055×10-%m/s;磷酸替米考星0.985×10-6cm/s;磺胺嘧啶2.045×10-%m/s;磺胺喹喔啉钠1.093×10-6cm/s;磺胺对甲氧嘧啶1.506×10-6cm/s;磺胺间甲氧嘧啶1.578×10-6cm/s;磺胺脒1.094×10-6cm/s;磺胺甲噁唑1.746×10-6cm/s;二甲氧嘧啶0.472×10-6cm/s;乙酰甲喹2.025×10-6cm/s;喹乙醇2.571×10-6cm/s;地美硝唑1.375×10-6cm/s;阿莫西林0.626×10-6cm/s;硫酸庆大霉素0.126×10-6cm/s;甲砜霉素2.522×10-6cm/s;氟苯尼考2.479×10-6cm/s;恩诺沙星2.524×10-6cm/s;盐酸沙拉沙星2.189×10-6cm/s;红霉素0.745×10-6cm/s;硫氰酸红霉素2.223×10-10-6cm/s;林可霉素0.739×10-6cm/s;硫酸粘菌素、硫酸新霉素、盐酸大观霉素三种药物渗透含量过低，低于其最低检测限，无法检测。
　　3.猪常用药物BCS分类研究
　　建立猪常用药物BCS分类体系，高溶解性:在39℃，药物的单次给药最高剂量均完全溶解于pH1-8体积为1L水溶性介质中，则判定为高溶解性的药物。高渗透性:药物的有效渗透系数Peff＞2×10-6cm/s时，则判定该药物为高渗透性药物。
　　将实验所测得的药物溶解性与渗透性按照BCS判定体系进行归类，32种药物中，第1类高溶解度—高渗透性药物为5种，盐酸多西环素、吉他霉素、恩诺沙星、喹乙醇、乙酰甲喹;第Ⅱ低溶解度—高渗透性类药物6种，替米考星、磺胺嘧啶、甲砜霉素、氟苯尼考、盐酸沙拉沙星、硫氰酸红霉素;第Ⅲ类高溶解度—低渗透性药物10种，盐酸土霉素、盐酸大观霉素、磷酸替米考星、酒石酸泰、乐菌素硫酸粘菌素、磺胺喹喔啉钠、阿莫西林、硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、盐酸四环素;第Ⅳ类低溶解度—低渗透性药物11种，土霉素、盐酸金霉素、甲硝唑、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺脒、林可霉素、二甲氧嘧啶、地美硝唑、红霉素、磺胺甲噁唑。
　　结合FDA对BCS的相关规定，若非专利药品能在体外特定的试验中被证实为有高溶解度和高渗透性药物即BCS第1类，辅料不影响主药的吸收速度和程度的条件下，其速释口服固体制剂(30分钟内释放85％以上)可以申请免除体内生物等效性。盐酸多西环素、吉他霉素、恩诺沙星、喹乙醇、乙酰甲喹五种原料药为猪常用药物生物药剂学分类系统(BCS)中的第1类，在辅料不影响主药的吸收速度和程度的条件下，这五种药物速释口服固体制剂(30分钟内释放85％以上)的仿制中，可以考虑申请免除体内生物等效性实验。

著录项

作者
郭涛;
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作者单位

华中农业大学;

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授予单位华中农业大学;
学科基础兽医学
授予学位硕士
导师姓名陶燕飞;
年度 2015
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正文语种中文
中图分类猪;
关键词
生物药剂学; 分类系统; 猪口服药; 抗菌药物;

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