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CYP2D6*10,CYP3A5*3和MDR1基因型与利培酮及代谢物血药浓度的相关性

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摘要

中英文缩写词表

前言

第一章 CYP2D6*10、CYP3A5*3和MDR1基因多态性的检测

1 材料和仪器

1.1 药物及试剂

1.2 仪器

2 研究对象

2.1 病例的选择

2.2 入选标准

2.3 排除标准

2.4 中止和剔除标准

3 CYP2D6*10、CYP3A5*3和MDR1基因型分析

3.1 DNA提取

3.2 紫外分光光度法测DNA纯度

3.3 CYP3A5*3、MDR1 C3435T、G2677T和C1236T基因分型

3.4 CYP2D6*10基因分型

4 结果

4.1 LDR检测CYP3A5*3及MDR1基因分型

4.2 直接测序检测CYP2D6*10基因分型

4.3 CYP2D6*10、CYP3A5*3和MDR1基因型分布

5 结论

第二章 LC-MS/MS测定利培酮及9-羟基利培酮的浓度

1 仪器与试剂

1.1 仪器

1.2 试剂

1.3 溶液的配置

2 方法

2.1 色谱条件

2.2 质谱条件

2.3 样品处理

2.4 方法学验证

3 结果

3.1 色谱-质谱结果图

3.2 方法学

4 讨论

5 结论

第三章 CYP2D6*10,CYP3A5*3和MDR1基因多态性与利培酮、9-羟基利培酮和总活性产物的C/D相关性

1 患者统计学资料

2 各基因多态性的C/D值

3 各基因多态性与C/D的相关性

第四章 讨论与结论

1 讨论

2 结论

参考文献

综述 MDR1基因多态性对利培酮及9-羟基利培酮稳态血药浓度的影响

攻读学位期间的主要成果

致谢

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摘要

目的:探讨中国汉族精神分裂症患者的CYP2D6*10、CYP3A5*3、MDR1 C3435T、G2677T和C1236T基因多态性与利培酮及9-羟基利培酮稳态血药谷浓度的相关性。
  方法:采用聚合酶链-连接酶检测反应(polymerase chain reaction-ligation detection reaction,PCR-LDR)方法检测CYP3A5*3、MDR1 C3435T、G2677T和C1236T的基因分型,采用直接测序法检测CYP2D6*10的基因分型。高效液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定服用利培酮的精神分裂症患者中利培酮及9-羟基利培酮稳态血药谷浓度。以利培酮、9-羟基利培酮及总活性产物(利培酮与9-羟基利培酮血药浓度之和)的血药浓度/剂量校正比值(Dose-corrected plasma concentration,C/D)为评价指标,多元线性回归(Stepwise筛选法,α入=0.05,β出=0.10)分析CYP2D6*10、CYP3A5*3、MDR1 C3435T、G2677T和C1236T基因多态性与利培酮、9-羟基利培酮及总活性产物C/D的相关性。
  结果:纳入78例符合入组条件的中国汉族精神分裂症患者,结果显示利培酮C/D值与CYP2D6*10(Beta=0.495,P<0.001)和CYP3A5*3(Beta=0.225,P<0.05)基因多态性具有显著相关性;9-羟基利培酮C/D值与CYP3A5*3(Beta=0.257,P<0.05)基因多态性的具有显著相关性;总活性产物C/D值与CYP2D6*10(Beta=0.271,P<0.05)和CYP3A5*3(Beta=0.272,P<0.05)基因多态性具有显著相关性。MDR1 C3435T、G2677T和C1236T基因多态性与利培酮、9-羟基利培酮及总活性产物的C/D均无显著相关性。
  结论:中国汉族精神分裂症患者的CYP2D6*10和CYP3A5*3基因多态性是利培酮及9-羟基利培酮稳态血药谷浓度具有显著相关性,基于CYP2D6*10与CYP3A5*3的基因个体化治疗将有助于提高利培酮在中国汉族精神分裂症患者的临床疗效。

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