15d-PGJ对TRPA1离子通道的作用以及对TRPA1介导的疼痛行为的抑制

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瞬时受体电位离子通道(Transient receptor potential ion channels,TRPs)是近年来发现存在于细胞膜或胞内细胞器膜上的非选择性阳离子通道。其中TRPA1亚型被认为介导生物对外界低温、刺激性化学物质和机械刺激的感受，TRPA1还参与炎症性和神经病理性疼痛的发病机制。
　　 15-去氧-△-(12,14)前列腺素J2(15d-PGJ2)，是近年来发现的在组织损伤、炎症反应和氧化应激中释放的一种内源性物质。我们与其他研究小组以前的研究发现15d-PGJ2能够与TRPA1蛋白N-末端半胱氨酸共价结合而激动TRPA1离子通道，并引起TRPA1依赖性的急性疼痛行为。然而，最近的研究表明，在急性痛、炎症性疼痛和神经病理性疼痛模型中，15d-PGJ2还具有显著的镇痛作用。
　　本研究假设15d-PGJ2的镇痛作用是由于其对外周感觉神经元的激动以及随后的脱敏作用。为了证实该假设，本研究使用Fura-2AM钙离子成像技术首先比较了15d-PGJ2和AITC对TRPA1离子通道的激动作用，以及诱发的小鼠急性疼痛行为。随后，我们测试了不同浓度的15d-PGJ2和AITC预处理对TRPA1表达阳性的背根神经节神经元细胞的脱敏作用，以及足底预先注射15d-PGJ2或AITC对小鼠急性疼痛反应的作用。最后观察了15d-PGJ2对炎症性疼痛模型的镇痛作用，并使用TRPA1基因敲除小鼠，探讨了TRPA1离子通道在15d-PGJ2镇痛机制中的作用。主要实验结果如下：
　　 1.15d-PGJ2和AITC剂量依赖性的激动TRPA1离子通道，引起小鼠的急性疼痛反应。
　　 2.与同浓度AITC相比，25和50μM低浓度15d-PGJ2预处理能显著降低AITC反应阳性的DRG神经元数目和反应强度。100和200μM高浓度15d-PGJ2和AITC都能显著降低DRG神经元对AIIC的反应性，但15d-PGJ2对辣椒素引起的神经元激动没有抑制作用。行为学实验也发现，足底预先注射15mM15d-PGJ2能显著降低随后15d-PGJ2或AITC注射引起的急性疼痛，但15d-PGJ2对辣椒素引起的急性疼痛没有抑制作用。任何浓度的AITC对小鼠急性疼痛行为都没有抑制作用。
　　 3.足底注射15d-PGJ2能减轻CFA注射造成的炎症性机械痛敏感，这种镇痛作用在TRPA1基因敲除的小鼠中完全消失。
　　综上所述，本研究证实TRPA1激动剂15d-PGJ2能激动周围感觉神经元上的TRPA1离子通道，随后长时间脱敏离子通道，并产生由此介导的镇痛作用。这种作用是否是由于15d-PGJ2对TRPA1离子通道的特殊修饰作用仍有待进一步研究。

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作者
翁莹琪;
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作者单位

中南大学;

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授予单位中南大学;
学科麻醉学
授予学位博士
导师姓名郭曲练;
年度 2010
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类疼痛;
关键词
瞬时受体电位离子通道A1; 神经病理性疼痛; 发病机制; 内源性物质; 15-去氧-前列腺素J2; 镇痛作用; 动物模型;

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