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经肝动脉及门静脉途径非人类灵长类动物肝内异种胰岛移植的研究

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目的：1.探讨链脲酶素(Streptozotocin，STZ)诱导非人类灵长类动物(Non-humanprimates，NHPs)(恒河猴)糖尿病模型的最适剂量；2.通过对经肝动脉及经门静脉移植不同剂量微囊对肝脏血流动力学及肝肾功能的影响，探讨经肝动脉及经门静脉途径肝内移植随微囊数量的增加，其对肝脏血流动力学和肝肾功能影响的相关性；3.对经肝动脉及经门静脉异种胰岛移植对恒河猴糖尿病模型的疗效进行比较，为临床胰岛移植提供一种安全、有效的移植途径。
　　 方法：1.健康雄性恒河猴25只分成A组(n=5)，B组(n=5)， C组(n=15)，分别经静脉注入125mg/kg，75mg/kg，50mg/kg剂量的STZ，检测不同剂量STZ给药前、给药后0～48h，1～16周恒河猴在代谢方面的反应(例如血糖及C肽水平，静脉糖耐量试验系统的变化及C肽的反应浓度的变化)以及肝肾功能损害与STZ剂量的相互关系，以血糖持续超过11.1mmol/l为糖尿病模型制作成功的标准，分析三种不同剂量STZ诱导非人类灵长类动物(恒河猴)糖尿病模型成模的成模率及安全性。2.健康雄性犬26只，分成经肝动脉移植实验组(A组，n=20)、经门静脉移植实验组(B组，n：15)及对照组(C组，n=3)。经肝动脉组(A组)又分为8000个微囊/kg组(A1组)16000个微囊/kg组(A2组)32000个微囊/kg(A3组)和48000个微囊/kgA4组)；经门静脉组又分为8000个微囊/kg组(B1组)，16000个微囊/kg组(B2组)和32000个微囊/kg组(B3组)；对照组仅移植相等体积量(30ml)的肝素生理盐水。移植前后通过对实验动物的门静脉压力，门静脉主干的内径及血流速度进行检测，分析移植微囊量与肝脏门静脉压力、门静脉管径及血流速度的关系。3.将STZ诱导成模的18只恒河猴糖尿病模型分成经肝动脉组(n=6)、经门静脉组(n=9)及对照组(n=3)，分别经肝动脉及经门静脉肝内移植新生猪胰岛，移植前、移植后1天、1，4，8，12，26，24，32及40周抽血检测实验动物的血糖、血清猪C肽、IVGTT的猪C肽浓度的变化及肝肾功能，记录外源性胰岛素的用量，对移植物的生理功能进行检测，处死动物后取肝脏及胰腺进行病理学检查。
　　 结果：1.125mg/kg，75mg/kg，50mg/kg剂量的STZ诱导恒河猴糖尿病模型成模率分别为2/5(40％)，3/5(60％)，13/15(86.67％)，成模恒河猴在STZ给药后48小时内血糖及C肽呈典型的三相反应，其中125mg/kg，75mg/kg剂量的STZ诱导成模的动物，给药后肝、肾功能明显受损，以肝功能受损为著，谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)显著增高，其中：125mg/kg STZ剂量组ALT和AST分别平均高达(10235.38±1745.35)nkat/L，(3759.09±246.72)nkat/L，75mg/kg STZ剂量组ALT和AST分别平均高达(10002.00±848.50)nkat/L，(4407.55±3317.33)nkat/L，呈持续性增高，动物死亡率高，不能作为糖尿病相关研究的对象。50mg/kgSTZ剂量组可以诱导非灵长类动物(NHPs)恒河猴形成稳定的、不可逆转的糖尿病模型，而不发生严重的肝肾功能异常，可以作为糖尿病相关研究的可靠模型。2.经门静脉移植微囊随微囊量的增加(微囊从8000个/kg增加至32000个/kg)，引起门静脉压力的增高、门静脉主干的增粗以及门静脉主干血流速度的减低的可能性越大，经门静脉32000/kg移植组4只动物在移植微囊后由于移植物的机械阻塞，导致门静脉压力急剧增高，肝脏发生Zahn梗死，动物在48h内死亡。经肝动脉移植微囊随微囊量的增加(微囊从8000个/kg增加至48000个/kg)，对门静脉的血流动力学的改变甚小，未发生动物死亡的现象，与经门静脉微囊移植组对比，经肝动脉微囊移植组能移植更多的微囊而不影响门静脉血流动力学及肝功能的改变。3.经肝动脉及经门静脉移植异种胰岛，移植物在肝内能长时间生存并能发挥其功能，经肝动脉移植(A)组及经门静脉移植(B)组外源性胰岛素的用量较移植前分别平均减少约59.53％，48.39％，其中A组(A3)在移植后第15周开始停用外源性胰岛素，约100天，A组(A6)在移植后第12周开始停用外源性胰岛素，约20天，B组(B1)在移植后第25周开始停用胰岛素约40天，两组间外源性胰岛减少的百分比无显著性差异；经肝动脉移植(A)组及经门静脉移植后血清人C肽一直保持在较低的水平(均<0.2μg/L)，而血清猪C肽的水平逐渐升高，分别在第8周、第16周达高峰值(0.56±0.18μg/L；0.61±0.11μg/L)，提示猪胰岛移植后猪胰岛在实验猴体内生存并发挥生理功能，两组之间血清猪C肽浓度比较无显著性差别(P>0.05)，但经门静脉移植操作中更容易引起出血，门静脉栓子形成、而最终导致门静脉高压；而经肝动脉移植操作相对比较简单，安全，但术后要注意适当镇静，保持动物的安静固定的位置。
　　 结论：1.小剂量50mg/kgSTZ可以成功诱导NHPs恒河猴不可逆转Ⅰ型糖尿病模型，而不发生严重的肝肾功能损害，诱导成模的非人类灵长类动物(恒河猴)糖尿病模型可以作为糖尿病相关研究的可靠模型。2.经肝动脉肝内移植途径相对经门静脉途径，能容纳更多量的移植物，而对肝脏血流动力学及各种功能不产生明显的影响，比较门静脉途径更安全。但经肝动脉功能移植的容量亦不是无限制的，超过一定的剂量，将可能会对肝动脉血流产生影响。3.经肝动脉肝内移植途径操作较经门静脉途径更安全，更简便，并发症及副作用小。4.经肝动脉及经门静脉肝内胰岛移植，在容许的容量范围内，移植物均能长期成活并发挥生理功能，两种途径移植在逆转糖尿病症状及胰岛功能的发挥上，没有显著性差异。

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