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葛根素对人肝微粒体中细胞色素P450酶和人体内CYP1A2及CYP2D6活性影响的研究

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文摘

英文文摘

第一章前言

第二章材料和方法

第三章结果

第四章讨论

第五章结论

第六章参考文献

第七章综述 黄酮类物质对细胞色素P450酶的影响

致谢

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摘要

目的： 研究葛根素对人肝微粒体中CYP1A2、CYP3A4、CYP2U9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E酶活性的影响。以及葛根素对人体内CYP1A2和CYP2D6酶活性的影响及与CYP2D6基因型的关系。 研究方法：研究包括体外实验和体内实验。体外实验主要分别以咖啡因、咪哒唑仑、甲苯磺丁脲、氯唑沙宗、美托洛尔、美芬妥因为探针药，利用HPLC方法测定探针药与相应代谢产物的浓度，研究葛根素在人肝微粒体孵化体系中对CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2E1、CYP2D6、CYP2C19酶活性的影响。体内实验主要分别以咖啡因和美托洛尔为探针药研究临床剂量的葛根素对人体内cYP1A2和CYP2D6活性的抑制和诱导作用。采用聚合酶链式反应一限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)的方法进行基因型分析。挑选出CYP2D61<'*>／1<'*>、CYP2D6 1<'*>／10<'10>、CYP2D6 10<'*>／10<'*>各6人参加临床试验。实验采用两阶段交叉试验设计，受试者随机分为两组，一组于试验第1天至第10天每日静脉滴注葛根素400 mg，另一组不服用。第11天两组均空腹口服100mg的咖啡因和美托洛尔，采集第6小时的外周静脉血和0-8小时的尿液。分析咖啡因和美托洛尔及其代谢产物浓度。第12天至第17天为洗脱期，第18天至第27天两组交换，一组每日静脉滴注葛根素400 mg，另一组不服。第28天两组均空腹口服100mg的咖啡因和美托洛尔，采集第6小时的外周静脉血和0-8小时的尿液分析咖啡因和美托洛尔及其代谢产物浓度。以第6小时血浆中17X与137X浓度之比作为CYPlA2酶活性指标，0-8小时的尿样中美托洛尔与α-羟基美托洛尔浓度之比作为CYP2D6酶活性指标。分析比较不同基因型组和不同处理期之间咖啡因和美托洛尔及其代谢产物浓度的差别，进一步判断葛根素对CYPlA2和CYP2D6酶活性的影响。 结果：在人肝微粒体反应体系中，葛根素(0.1mM)对CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19及CYP2E1酶活性无明显影响；但使CYPlA2的活性降低了31±15％(p=0.007)，CYP2D6的活性降低了33±4％(p=0.04)。且随着葛根素浓度的增高，对这两种酶活性的抑制作用也随之增强。在人体内，人静脉滴注临床剂量的葛根素(400mg／天，10天)对CYPlA2和CYP2D6活性有显著影响，第6小时血浆中17X与137X浓度之比增加了30±47％(p=0.003)，提示葛根素对CYPlA2的活性具有诱导作用；使0-8小时的尿样中美托洛尔浓度与α-羟基美托洛尔的比值由1.1135±0.5472增加到1.7278±0.9444(p=0.005)，增加了155±85％，提示葛根素对CYP2D6的活性有抑制作用，但这一抑制作用与CYP2D6的基因型无关。因此在临床用药的时候，当葛根素与其他由CYPlA2和cYP2D6代谢的药物合用或者序贯给药时应当注意药物的相互作用。 结论：本课题通过体内和体外实验研究了葛根素对人肝微粒体中CYPlA2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP2E1酶活性及人体内CYPlA2和CYP2D6活性的影响。在人肝微粒体反应体系中，葛根素(0.1mM)对CYPlA2和CYP2D6酶活性有较明显的抑制作用。在人体内，静脉滴注葛根素对CYPlA2活性有较明显的诱导作用，而对CYP2D6活性则有明显的抑制作用，上述系列研究为研究葛根素与其它药物的相互作用及作用机制等奠定了基础，从而最终为指导临床合理用药、减少药物不良反应提供理论依据。

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