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XYLT1基因多态性与汉族人群中噪声诱发的职业性听力损失易感性之间的关联

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职业性听力损伤(noise-induced hearing loss，NIHL)也叫噪声性听力损失或职业性噪声聋。指听觉长时间受到噪声影响而发生缓慢的、累积性感音神经性耳聋。根据《职业病分类和目录》，中国法定职业病共有10大类，多达132种，而职业性听力损伤的发病数长期排名前三。目前中国大约有1000多万职工在高强度的噪声环境下工作，这其中大约有100万人患有不同程度的听力损失。噪声性听力损失作为最广泛、最高发的职业病之一，对职业工人的身心健康带来了极大的损伤。除了对听觉的损伤外，NIHL还可引起头痛、头昏、失眠、呕吐、高血压等。目前对于NIHL的治疗尚无有效的方法但是通过佩戴护具和减少噪声作业时间等方式可以达到很好的预防效果。 职业性听力损伤并不是单独由接触噪声引起而是环境因素与遗传因素的联合作用。一些研究表明，NIHL的发生与噪声累积暴露量，噪声暴露时间和噪声暴露强度均呈正相关。其他环境因素例如振动、高温、有机溶剂、高血压等在以往的研究中都被认为会影响NIHL的发生发展。众多研究表明，不同个体对于职业性听力损失易感性存在显著性差异，这种差异性产生的原因就是遗传作用。当代人们利用日益成熟的分子生物学技术，发现了许多与NIHL患病风险相关的基因改变，包括线粒体DNA(mtDNA)、老年性耳聋基因（AHL）、质膜Ca2+-ATP酶2基因(PMCA2)、钙粘蛋白23基因（CDH23）、KCNQ和KCNE基因家族(KCNQ4和KCNE1)过以及抗氧化系统相关基因。本课题组通过在较大样本量的汉族人群中研究XYLT1基因多态性与职业性听力损伤易感性之间的关联，寻找适用于噪音环境作业的人群的NIHL易感性生物标志物并为预防职业性听力损失的发生发展提供科学的理论依据。 目的： 1.探究环境因素与NIHL的关系以及对NIHL的影响作用。 2.探讨XYLT1基因多态性以及存在的单倍型与中国汉族人群NIHL基因易感性之间的关系，为更好的预防NIHL提供有力的科学依据。 3.探讨XYLT1基因与其他因素联合作用对NIHL患病风险的影响。 4.寻找适用于中国汉族人群的NIHL易感性分子标志物。 材料与方法： 1.收集具有完整体检资料（包括电测听和职业接触史）的噪声作业工人中NIHL患者660例，利用病例-对照研究的方法，根据年龄、性别、工种、噪声作业工龄进行匹配，收集对照650例。 2.现场问卷调查和个体噪声暴露量测定：调查内容包含一般人口学资料、生活习惯、噪声暴露状况、防护用具使用情况、职业性有害因素接触情况等。根据《工作场所物理因素测量-噪声（GBZ/T189.8-2014）》，当处在正常生产的情况下使用Quest SoundPro型声级计（Quest,USA）测量并记录每个检测点的噪声强度。 3.DNA提取和SNPs的选择：采用天根试剂盒(非离心柱法)提取外周血中的DNA。根据NCBI数据库和文献报道，筛选出34个SNP位点，在此基础上进行Taqman基因分型实验。 4.统计学分析：问卷结果录入使用Epidata3.1软件，统计学分析应用SAS9.1.3版本软件。 结果： 1.病例组和对照组在年龄、性别、吸烟饮酒、总工龄、接噪工龄、耳塞佩戴情况以及耳部疾病家族史上均未表现出显著差异（P＞0.05）。而在高频听力损失（P＜0.001）、噪声暴露水平（P＝0.026）、耳部疾病（P＝0.002），家族史（P＝0.043）中的差异具有统计学意义。 2.对照组人群所有SNPs基因型分布均符合遗传学Hardy-Weinberg平衡，P>0.05。 3.对两组人群样本进行基因分型，通过加性模型分析发现rs7185607A等位基因(OR=1.57,95%CI=1.07-2.31,P=0.022)，rs7205152C等位基因(OR=1.63,P=0.010)，rs7191414A等位基因(OR=1.70,P=0.048)，rs12598082G等位基因(OR=1.76,P＜0.001)，和rs2311140G等位基因(OR=1.85,P＜0.001)可能是NIHL的危险因素，而rs59385104C等位基因(OR=0.51,P=0.038)可能会降低个体对NIHL的易感性。 4.将这6个位点与NIHL发生风险的关系在显性模型和隐性模型下分析，只有rs2311140G等位基因在两种模型分析中均表示出显著的危害风险(OR=2.22,P<0.001和OR=2.08,P=0.012)。另外，rs12598082G基因在显性模型中也提示病例组同对照组相比NIHL的发病风险提高了2倍(OR=2.00,P=0.003)。 5.通过连锁不平衡(LD)模式图绘制，观察到6个基因型中有4个基因型显示出较强的联系，分别为rs7185607,rs7205152,rs7191414,rs12598082(D'=0.90～0.98)，在此基础上进行多位点交互作用与NIHL发生风险相关的单倍型分析，结果表明，相比其他单倍型，XYLT1的ATTA单倍型(OR=0.580,P=0.001)和CCTA单倍型(OR=0.496,P<0.001)患NIHL的风险更低，而CTTG单倍型(OR=1.724,P＜0.001)却可能会增加NIHL的患病几率。 结论： 1.通过对各项环境因素在病例组和对照组中分布情况的比较分析，显示在众多环境因素中，噪声暴露时间和家族史对噪声性听力损失的影响具有显著性意义。 2.通过对XYLT1基因型与NIHL易感性关联研究发现，携带rs7185607(AA＋AC)基因型、rs7205152（CC＋CT）基因型、rs7191414（AA＋AT）基因型、rs12598082（GG＋AG）和rs2311140（GG＋AG）基因型的个体可能对NIHL的易感程度更高。 3．XYLT1的6个位点中存在单倍型且与NIHL易感性有关，单倍型A-T-T-A和C-C-T-A可能是NIHL的保护因素，而单倍型C-T-T-G则可能会增大NIHL的发病风险。 4．初步可将XYLT1的rs7185607，rs7205152，rs7191414，rs12598082，rs2311140以及单倍型CTTG作为NIHL易感性的分子标志物。

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