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植入式神经肌肉功能电刺激电子系统设计与实验研究

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第1章 绪论

1.1 课题研究背景

1.1.1 脊髓损伤后膀胱功能障碍

1.1.2 胃食管反流病

1.2 神经肌肉电刺激

1.2.1 神经肌肉电刺激的工作原理

1.2.2 NMES分类

1.2.3 NMES模式和参数

1.3 植入式医疗电子系统

1.3.1 植入式医疗电子系统的概念和特点

1.3.2 植入式医疗电子系统设计的基本原则

1.4 治疗方法研究进展

1.4.1 SCI后膀胱功能障碍研究进展

1.4.2 胃食管反流病研究进展

1.5 项目组前期研究基础

1.6 本论文的研究内容与创新点

1.7 本论文的章节结构

参考文献

第2章 神经电刺激理论基础和实验研究

2.1 神经电刺激理论基础

2.1.1 神经纤维电缆模型

2.1.2 无髓神经纤维HH模型

2.1.3 有髓神经纤维FH模型

2.1.4 哺乳动物有髓神经纤维CRSS模型

2.1.5 哺乳动物有髓神经纤维SE模型

2.2 影响神经电刺激的几个生理物理因素

2.2.1 阈值

2.2.2 电流强度和电极到神经纤维间距离关系

2.2.3 电流强度和神经纤维直径关系

2.3 电极配置选择和刺激参数优化实验

2.3.1 引言

2.3.2 实验方法

2.3.3 结果和讨论

2.4 本章小结

参考文献

第3章 应用于膀胱功能控制的神经刺激器集成电路设计

3.1 系统的设计要求和指标

3.1.1 系统的设计要求

3.1.2 系统的设计指标

3.2 集成电路设计流程和工艺选择

3.2.1 集成电路设计流程

3.2.2 工艺选择介绍

3.3 神经功能电刺激器设计

3.3.1 系统结构

3.3.2 DAC设计

3.3.3 电流驱动电路设计

3.3.4 开关网络设计

3.3.5 基准电流源设计

3.3.6 神经刺激器波形仿真

3.4 版图设计和仿真结果

3.4.1 版图设计中基本注意事项

3.4.2 神经刺激器版图

3.5 本章小结

参考文献

第4章 应用于膀胱功能重建的神经信号探测前端集成电路设计

4.1 神经信号探测前端电路设计指标

4.1.1 神经信号的特点

4.1.2 设计指标

4.2 神经信号探测前端电路结构

4.3 OTA设计

4.3.1 全差分运算放大器

4.3.2 典型的CMOS放大器结构

4.3.3 共模反馈

4.3.4 gm/Id设计方法

4.3.5 第一级OTA设计

4.3.6 第二级OTA设计

4.4 反馈伪电阻设计

4.4.1 MOS管连接的二极管

4.4.2 栅压可控的MOS管

4.5 神经信号探测前端的噪声分析

4.5.1 器件噪声类型和模型

4.5.2 多级放大器级联噪声

4.5.3 探测前端噪声分析

4.6 版图设计与仿真结果

4.7 本章小结

参考文献

第5章 用于治疗胃食管反流病的体内无源型食管下括约肌电刺激系统设计

5.1 系统功能需求和设计指标

5.1.1 系统功能需求

5.1.2 系统设计指标

5.2 体内无源型食管下括约肌电刺激系统设计方案

5.2.1 系统的结构

5.2.2 系统的工作原理

5.2.3 信号跨皮传输方式

5.2.4 系统工作频率

5.3.1 无线信号传输线圈设计

5.3.2 体外主控电路设计

5.3.3 体外发射电路设计

5.3.4 体内接收电路设计

5.3.5 食管下括约肌电刺激电极

5.4 体内无源型食管下括约肌电刺激系统软件设计

5.4.1 主控部分嵌入式实现

5.4.2 人机交互界面嵌入式实现

5.5 本章小结

参考文献

第6章 体内无源型食管下括约肌电刺激系统测试和实验研究

6.1 系统集成和封装

6.2 系统信号特性和位置失配测试

6.2.1 系统信号特性测试

6.2.2 系统位置失配测试

6.3 体内无源型食管下括约肌电刺激系统实验研究

6.3.1 胃食管反流动物模型建立实验

6.3.2 造模前后食管测压实验

6.3.3 系统的有效性实验

6.4 本章小结

参考文献

第7章 总结与展望

7.1 总结

7.2 展望

攻读博士期间发表论文情况

致谢

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摘要

脊髓损伤(Spinal Cord Injury, SCI)导致损伤部位以下的运动和感觉功能的丧失,因而也经常导致膀胱功能部分或完全的丧失。SCI患者往往同时面临着膀胱贮尿和排尿双重功能障碍,如果不及时治疗最终可能导致肾衰竭,这也是导致SCI患者后期死亡的第一位原因。SCI后膀胱功能障碍的患者数目众多、发病率高,严重影响患者的生活质量、心理和社会交往,对患者家庭和社会造成沉重的经济负担。因此,恢复与重建SCI患者的膀胱功能,对于提高这些患者的生活质量、降低死亡率具有十分重要意义。
  胃食管反流病(Gastro-esophageal Reflux Disease,GERD)被定义为胃内容物反流入食管,导致一系列的不适症状和(或)并发症的一种疾病。GERD是全世界最常见的消化道疾病之一,而且在人群中发病率高。据统计,全世界范围内,大约有2.5亿个GERD患者。GERD不仅严重影响患者的生活质量,还造成了沉重的经济和社会负担,其治疗方法也成为了全世界关注和研究的热点。
  基于课题组前期实行的“先外周后中枢”和“先体外后体内”研究路线,目前肌电桥(EMGB)系统(“体外”)已进入临床认证阶段,所以在前期的工作基础上,本文主要围绕应用于SCI后膀胱功能重建和治疗GERD相关的植入式(“体内”)神经肌肉电刺激电子系统设计以及实验开展研究。主要研究内容如下:
  1)电极配置选择和刺激波形参数优化实验研究。通过实验探索合适的电极配置和刺激参数,旨在不改变系统的软硬件设计的前提下,进一步地提高刺激器的性能。为此,本文讨论不同电极配置、不同脉宽比和不同IPG(Interphase Gap)对神经电刺激的影响,为植入NMES系统电路系统设计提供实验指导。
  2)用于膀胱功能控制的神经刺激器电路设计。采用集成电路设计的方法设计刺激器,能够产生满足治疗SCI后膀胱功能障碍的刺激脉冲。刺激器电路设计主要包括DAC、电流驱动电路和开关网络电路。
  3)用于膀胱功能重建的神经信号探测前端电路设计。采用集成电路设计的方法设计神经信号探测前端电路,用于骶神经神经信号探测,识别膀胱状态信息。探测前端电路设计主要包括OTA设计和反馈伪电阻设计。另外,从理论上分析神经探测前端的噪声。
  4)体内无源型食管下括约肌电刺激系统设计和实验研究。基于信号无线跨皮传输技术,设计用于治疗GERD的体内无源型食管下括约肌电刺激系统。然后,利用生物相容性材料对系统的体内部分进行封装,并对封装后系统的信号特性和位置失匹配进行测试。最后,利用所设计的系统进行LES电刺激实验和体内植入实验,验证系统的安全性和有效性。
  本文所涉及的创新点如下:
  1)研究不同电极配置、不同脉宽比和不同IPG对神经电刺激的影响,得出以下结论:纵向三极电极配置所需的刺激阈值电流最低,这一点对植入式刺激器的低功耗设计非常有利;横向电极配置的选择性比纵向配置的好,因为横向电极配置拥有较大的动态范围可供调节。从肌肉力量精细控制角度考虑,横向电极配置更适合。脉宽比为1∶6的非对称双相电荷平衡脉冲很好地结合单相脉冲阈值低和双相脉冲电荷平衡二者的优点。为了使随后的阳极相不影响阴极相所引起的动作电位的传播,需要在两个刺激相间加个IPG,实验得到阴极脉宽为50μs时最佳的IPG为300μs,因为此时具有较低的阈值,同时还获得较大的最大EMG响应幅度和最大的动态范围。这些结论为植入NMES系统电路系统设计提供了实验指导。
  2)刺激器一方面采用电流型DAC和电流驱动直接实现电流模式刺激,不需要电压-电流转换电路,显著地降低了刺激器的功耗;另一方面采用同一个电流源和一个开关网络来实现双相刺激电流脉冲,消除了用两个独立电流源分别生成阴极和阳极电流,节省了芯片面积且减少了控制信号互连线。另外,采用对称可调的共源共栅电流镜作为电流驱动电路。该方法结合了压控电阻技术和电流镜的线性两者的优点,能够获得高的电压容限和高的输出阻抗,确保有效地发送电荷到生物组织上。
  3)神经探测前端电路采用了两级全差分电容耦合的运放结构。全差分结构具有高的共模抑制比和高的电源抑制比,能够抑制共模噪声和源自电源纹波和数字电路干扰。采用两级信号放大是为了获得足够大的增益,且保证良好的线性度。采用电容耦合放大器结构是了隔断电极-组织接口电化学反应引起的直流偏移。第一级采用套筒式共源共栅结构运放降低系统的噪声,而第二级采用折叠共源共栅结构优化摆幅。与先前研究相比,该神经信号探测前端电路具有低噪声、低功耗等优点。
  4)设计了一种体内无源型食管括约肌电刺激系统。该系统采用信号无线跨皮传输技术,刺激信号是通过体外发射电路经线圈耦合的方式传输到体内,具有电路结构简单、系统可靠性好、体积小、寿命长和成本低的特点。体内设计成无源的结构,解决了传统植入式器件电池供电所带来的问题。另外,医生可依据患者的情况,通过无线程序控制及时有效地调整刺激参数,以便对不同患者进行个性化的治疗。

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