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江苏地区抗结核药致肝损伤的发生及其与NRF2-ARE信号通路的遗传易感性研究

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前言

第一部分 抗结核药致肝损伤的发生及影响因素分析

前言

对象与方法

结果

讨论

第二部分 NRF2-ARE信号通路相关基因遗传变异与抗结核药致肝损伤易感性的关系

前言

对象与方法

结果

讨论

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抗结核药物致肝损伤遗传易感性的研究进展

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摘要

结核病(Tuberculosis，TB)是由结核分支杆菌引起的慢性呼吸道传染病，通常感染并破坏肺部及淋巴系统，也可感染脑膜、腹膜、肠、皮肤、肾脏及骨骼等部位，为全球重大的公共卫生问题。随着标准短期化疗方案的全面覆盖，我国结核病防治取得一定的成效。但由于长时间、多种药物的联合使用，结核病人会出现各种不同程度的不良反应，其中以抗结核药致肝损伤(anti-tuberculosis liver injury，ATLI)较为常见且最为严重。
　　目前学者们对影响ATLI发生的因素进行广泛探讨，非遗传因素涉及性别、年龄、疾病涉及的器官及其严重程度、营养状况、饮酒情况、肝炎病毒携带情况、保肝药使用情况等。遗传因素研究主要集中在N-乙酰基转移酶2、CYP450家族、GSTs转移酶超家族等相关药物代谢酶的基因突变，但是结果并不一致。除此之外，研究者们认为结核药在代谢过程中产生的过多毒性中间产物与肝细胞内的脂类、蛋白、核酸等大分子物质共价结合，促进活性氧(reactive oxygen，ROS)的产生，是ATLI发生的主要原因。机体在应对ROS损伤时，形成一整套复杂且有效的氧化应激反馈系统。当机体产生过高水平ROS时，自身能诱导出一系列保护性蛋白，从而缓解细胞所受的损害。在此过程中，核因子E2相关因子2-抗氧化反应元件(NRF2-ARE)信号通路诱导解毒酶和抗氧化物酶的表达，是重要的抗氧化应激信号通路。由此推测通路上相关蛋白(NRF2/KEAP1/MAFF/MAFK)的基因多态性会影响ROS的清除，进而导致ATLI的发生。本研究从非遗传因素和遗传因素为出发点，分别探讨可能影响ATLI发生的有关因素。
　　第一部分抗结核药致肝损伤的发生及影响因素分析
　　基于2014-2016年江苏地区4个医院（镇江市第三人民医院、句容市人民医院、泰兴市人民医院以及常熟市第二人民医院传染病分院）的结核病人随访队列，收集患者的流行病学资料及肝功能记录;同时，进一步基于镇江市第三人民医院2006-2012年结核病人病案资料及出院后门诊随访记录，依据病案及肝功能检测记录，采用国际共识会议标准诊断抗结核药致肝损伤(ATLI)，对其相关因素进行分析。主要结果如下:
　　1.在2014-2016年随访队列中，共纳入2209名结核患者，其中313名患者发生ATLI，发生率为14.2％(95％CI:12.7％-15.7％)，中位发生时间为24天（四分位数间距为8.5～45天）。2006-2012年住院抗结核治疗病人共1967名，其中325名患者发生ATLI，发生率为16.5％(95％CI:14.9％-18.1％)，中位发生时问为25天（四分位数间距为12～46.5天）。
　　2.采用Cox回归模型进行多因素分析，结果显示男性ATLI发生率高于女性(HR=1.580，95％:1.076-2.315，P=0.019)，使用包含HRZ治疗方案组ATLI发生率高于其他方案组(HR=1.654，95％:1.147-2.386，P=0.007)，耐药结核病人ATLI发生率高于非耐药结核病人(HR=2.935，95％:1.121-7.681，P=0.028)，其差异均有统计学意义。
　　第二部分 NRF2-ARE信号通路相关基因遗传变异与抗结核药致肝损伤易感性的关系
　　利用江苏地区四个医院2014-2016年新登记报告的结核病人建成的队列，采用1∶2匹配的巢式病例对照研究设计，以候选基因组策略选取NRF2-ARE信号通路上的NRF2、KEAP1、MA FF、MAFK四个基因的15个标签SNPs，应用Sequenom MassArray基因分型方法检测全部研究对象（313例ATLI病例，626例无ATLI对照）各SNP位点的基因型，运用条件Logistic回归分析四个基因位点多态性与ATLI发生的关联性。主要结果如下:
　　条件Logistic回归分析显示，在调整保肝药物和治疗方案使用情况后，15个多态性位点基因型分布与ATLI的发生无统计学关联（P＞0.05）。分层分析显示，在女性患者中，KEAP1-rs11545829 TT基因突变型较CT+CC基因型发生ATLI的危险性增加（隐性模型，OR=5.825，95％CI:1.800-18.850，P=0.003）。单倍型频率分布比较显示，四个基因中的各个单倍型频率分布在病例组与对照组间的差异均无统计学意义，未发现与ATLI有统计学关联的单倍型(P＞0.05)。交互作用分析发现，携带KEAP1-rs1048290位点GC+CC基因型且使用保肝药者较GG基因型而未使用保肝药者增加ATLI发病风险（OR=2.410，95％CI:1.104-5.261，P=0.027），但经Bonferroni校正后P＞0.05。联合作用分析发现，随着个体携带危险等位基因数量的增加，ATLI的患病风险逐步增加（P趋势=0.023）。

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