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HGF基因治疗慢性缺血性心脏病的基础与临床研究

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摘要

前 言

第一部分Ad-HGF基因治疗小型猪慢性心肌缺血的研究

材料与方法

结果

讨论

第二部分Ad-HGF基因治疗慢性缺血心脏病的安全性和有效性临床研究

临床资料和方法

结果

讨论

结论

参考文献

综述1：促血管生长因子基因治疗缺血性心脏病

综述2：肝细胞生长因子及其临床应用

致 谢

读博士期间以第一作者及通讯作者在核心期刊发表的论著

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摘要

第一部分 Ad-HGF基因治疗小型猪慢性心肌缺血的研究研究 目的：肝细胞生长因子(HGF)是重要的血管生长因子之一，重组腺病毒.肝细胞生长因子(Ad-HGF)通过基因转移的方式可促进侧支血管生成而改善心肌缺血。本研究在形态学和功能学两个方面评价了Ad-HGF对小型猪慢性心肌缺血的治疗效果，为进一步的临床试验提供依据。 方法：18只环江系小型猪随机分为3组，手术对照组5只仅接受开胸和血管分离术；模型对照组5只，左回旋支放置Ameroid环心肌慢性缺血3周后在缺血与正常心肌的移行处10个点注射1ml生理盐水；实验组8只动物手术相同，改为注射Ad-HGF 1×109pfu小剂量组(4只)，4×109pfu大剂量组(4只).各组分别在二次手术前和观察期结束时各进行一次冠状动脉造影、SPECT、超声心动图检查，二次手术4周后移出心脏进行病理学检查心肌微血管计数和缺血面积测定。 结果：实验结果显示Ad-HGF治疗组与模型对照组以及给药前对照在心脏功能和心肌灌注方面均有显著提高，注射Ad-HGF4周后缺血区新生血管密度和侧支循环明显增加，同时缺血区面积明显缩小。 结论：本研究表明在慢性缺血区域直接心肌注射Ad-HGF，可以增加局部血管密度和血流灌注，心脏收缩和舒张功能明显改善。显示心肌表达产生的HGF对慢性缺血心肌发挥出基因治疗的作用，为临床试验提供了可靠依据。 第二部分Ad-HGF基因治疗缺血性心脏病安全性与疗效学的临床研究 目的：采用开放标签的方法观察重组腺病毒-肝细胞生长因子(Ad-HGF)对不适合搭桥的冠状动脉弥漫性病变冠心病病人治疗的安全性和有效性。 方法：18例冠心病患者随机分为小、中、大剂量Ad-HGF治疗组(每组6例)，分别接受5×108、1.5x109，5x109pfu的Ad-HGF心肌直接注射，在冠状动脉搭桥的同时，在不适合搭桥的血管区域多点直接注射不同剂量的Ad-HGF。治疗前2周内、治疗1、3、5天后记录观测生命体征的变化以及血常规、尿常规、肝肾功能、乙肝两对半、丙肝抗体、甲胎蛋白、癌胚抗原、HIV抗体、腺病毒抗体、血液HGF水平、心电图、胸片、腹部超声、眼底检查，并且在治疗前、治疗后5周分别进行SPECT检查心肌灌注情况。 结果：Ad-HGF治疗5周内所进行的各项检测指标中只有白细胞在术后第1周与外科手术相关的异常升高，其余检查结果在正常范围内，未见到有规律的变化，给药时和给药后生命体征正常，18例病人的手术前后EF值的变化与HGF的剂量有正相关性，相关系数为0.721(p<0。01)，18例病人的手术前后FS值的变化与HGF的剂量有正相关性，相关系数为0.682(p<0.01)，在安全范围内，局部注射的HGF量越多，FS改善越明显，18例病人的手术前后LVDd值的变化与HGF的剂量有负相关性，相关系数为.0.51(p<0.01)，给药后5周，小剂量Ad-HGF组SPECT可见3例有灌注改善，中剂量Ad-HGF组SPECT检查可见见到5例有心肌灌注的改善、大剂量Ad-HGF组SPECT检查均在未搭桥的区域见到心肌灌注的改善，局部缺血心肌的灌注改善与Ad-HGF的剂量有显著的正相关性，相关系数是0.491(P<0.05)。 结论：初步的临床试验结果表明，直接注射Ad-HGF到不能外科再血管化缺血心肌区域，近期内未发生需终止试验的不良反应，中、高剂量的Ad-HGF可以促进这些区域心肌灌注的改善，且有量效关系。

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