JAK/STAT通路在HIV-1胞内Tat蛋白激活卡波济肉瘤相关疱疹病毒裂解周期复制中的作用

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人类免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus type1，HIV-1)感染显著提高卡波济肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi’ssarcoma-associated herpesvirus，KSHV)感染者发生卡波济肉瘤(Kaposi’ssarcoma，KS)的风险。KSHV感染是KS发生的必要条件，但在没有其它协同因子作用时不足以引发KS，然而促使KsHV引发KS的因素还未完全清楚。之前我们发现人类疱疹病毒6型(human herpesvirus type 6，HHV-6)是激活KSHV裂解周期复制的因素之一。本文应用实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time quantitative polymerase chain reaction，Real-time PCR)和免疫组织化学技术(immunohistochemistry assay，IHC)分别检测原发性渗出性淋巴瘤[primary effusion lymphoma，PEL，又称体腔淋巴瘤(body cavity-basedlymphoma，BCBL)]来源的BCBL-1细胞中KSHV裂解期的mRNA转录产物和病毒蛋白，证实HIV-1反式激活蛋白(transactivative transcription protein，Tat)是KS致病机制中一种潜在的重要因素。Tat可在转染细胞96h诱导ORF50 (KSHV周期复制的开关基因)、ORF26(编码KSHV次要衣壳蛋白)、ORF29(编码KSHV包装相关蛋白)的mRNA转录水平分别升高到4.33±0.49倍(P<0.05)、2.52±0.3 1倍(P<0.05)和2.33±0.3倍(P<0.05)，转染120h分别升高到1.9±0.26倍(P<0.05)、1.82±0.26倍(P<0.05)和1.5±0.22倍(P<0.05)。虫荧光素酶报告实验验证了Tat对ORF50启动子的作用，结果显示Tat不能直接通过激活ORF50启动子来诱导KSHV复制。机制方面的研究证实，细胞内表达Tat可诱导人白细胞介素(interleukin，IL)-6及其受体(IL-6receptor alpha，IL-6Rot)的表达并活化信号转导子和转录激活子3(signaltransducers and activators of transcription，STAT)信号通路。以中和抗体中和hIL-6或IL-6Ra、以Janus激酶(Janus kinase，JAK)2抑制剂AG490和显性负相STAT3抑制STAT3信号通路均增强Tat诱导的KSHV复制。另外，细胞内表达Tat还诱导IL-4及其受体(IL-4 receptor alpha，IL-4Ra)的表达并活化sTAT6信号通路。显性负相sTAT6抑制STAT6磷酸化可降低Tat诱导的KSHV复制。以上研究结果表明Tat可通过诱导KSHV复制提高KSHV的病毒载量从而参与KS的致病机制；hIL-6/STAT3信号通路和IL-4/STAT6信号通路在调控Tat诱导KSHV复制的过程中均发挥重要作用。本研究结果提示JAK/STAT信号通路对AIDS相关的KS患者的治疗有一定意义。

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作者
曾怡;
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作者单位

南京医科大学;

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授予单位南京医科大学;
学科免疫学
授予学位博士
导师姓名卢春;
年度 2007
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类 R373.11;
关键词
免疫缺陷病毒1型; 卡波济肉瘤相关疱疹病毒; Tat蛋白; JAK通路; STAT通路; 裂解周期; 致病机制; KSHV激活;

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