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骨靶向抗炎前药的设计合成与生物活性研究

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骨关节炎(osteoarthritis)是临床常见的难治性慢性退行性病变。世界上60岁以上的老年人中，约有9.6％男性和18.0％女性出现骨关节炎症状。80％的骨关节炎患者活动受限，25％骨关节炎患者不能自主完成主要日常活动，给家庭和社会带来沉重的负担。然而，一般药物由于其选择性差，毒副作用大，限制其临床使用。为了改变这一状况，人们提出了靶向治疗方法，即以亲骨性的物质为载体，将药物与之结合，选择性的将药物导向病变部位，提高选择性，降低毒副作用。
　　 大黄酸是传统中药大黄的主要有效成分之一，具有抗炎、抗肿瘤等多种药理活性，并且在治疗骨关节炎及协同抗肿瘤方面表现突出。但是差的理化性质导致生物利用度不高；而且长期使用的胃肠道不良反应，也限制了其更广泛的使用。而羧基的存在，是产生胃肠道刺激性等不良反应重要原因之一。调研文献我们发现，大黄酸因其类似四环素的结构具有良好骨靶向性。因此，我们利用药物化学的前药原理和拼合原理设计合成了系列的化合物，将大黄酸以及非甾体抗炎药的羧基取代，设计一类在胃里主要以前药的方式存在，到达体液抑或骨部位时能释放出原药而产生活性的化合物，从而降低胃肠道不良反应发生率，并具有一定的靶向性能；同时改善化合物的油水分配系数，提高其生物利用度。本论文工作主要分为以下六个部分：
　　 1、设计并合成了系列结构全新的前体药物，即以大黄酸为先导化合物，利用药物设计的基本原理，将大黄酸与低聚乙二醇(n=l-3)通过酯键连接，合成系列I化合物，然后系列I化合物与非甾体抗炎药通过酯键连接，合成系列II化合物，共合理设计并合成了目标化合物19个。预期该类化合物能在一定条件下释放出大黄酸或同时释放大黄酸与非甾体抗炎药，以产生抗炎效果。
　　 2、对所设计合成的目标化合物进行了体外水解性质的评价。运用RP-HPLC法建立了每个化合物的含量测定方法，测定了化合物在不同pH值的水解情况，讨论了其水解速率及稳定性，并考察了大黄酸的释放情况。实验结果表明，各化合物在体内均能缓慢的释放出原药。
　　 3、以羟基磷灰石模拟骨组织，采用吸附法对目标化合物进行初步的体外骨吸附性能研究。结果表明，设计合成的目标化合物均具有明显的亲骨性，而非体抗炎药布洛芬几乎无吸附。各化合物迅速的被羟基磷灰石吸附，目标化合物的吸附率基本在30min的时候已经达到了最大。实验结果表明，目标化合物均具有良好的骨吸附性能，可以携带连接的非甾体抗炎药一起吸附到羟基磷灰石上；但骨吸附性能较之大黄酸稍差，特别是大黄酸母核上的羟基被取代以后，骨吸附能力下降比较明显。对于连接同一非甾体抗炎药的系列目标物来说，间隔碳链的长短对吸附率的影响不大。骨吸附性能实验结果表明，目标化合物基本符合初期的设计思想。
　　 4、采用小鼠耳廓肿胀实验考察了化合物的抗炎活性。与空白对照组相比，目标新化合物均保留良好的抗炎效果，数据具有统计学意义。其中系列I化合物的抗炎活性与其阳性对照药双醋瑞因相比稍差，这可能与系列I化合物脂水分配系数较差，影响了其在胃肠道的吸收有关；系列II化合物中，Ⅱ1和II8的抗炎活性比阳性对照药布洛芬组稍差，两组数据具有统计学意义(P<0.05)；而Ⅱ2和II9的抗炎活性优于阳性对照药布洛芬组，两组数据具有统计学意义(P<0.05)；除此之外，剩余的系列II化合物的抗炎活性均与布洛芬组的活性相当，数据无统计学意义。
　　 5、选择具有良好的抗炎活性及HAP吸附性能的化合物II9-II13,通过单次大剂量给药，对急性胃肠道损伤情况进行了考察。结果表明，除化合物II9以外其他化合物的急性胃肠道损伤明显低于等摩尔量的阳性对照药布洛芬。
　　 6、建立了化合物II10以及活性代谢产物大黄酸的SD大鼠血样的HPLC检测方法，建立的方法灵敏特异，血样处理过程也方便快捷，达到了生物样品药物分析的方法学要求。对II10进行了初步的药代动力学研究，II10以及活性代谢物大黄酸的主要药代参数如下：Cmax别为1.089士0.161μg-ml-1和0.291 +0.098μg-m1-1；Tmax分别为1.75士0.689 h和2.917士0.376h，T1/2分别为2.189±0.46 h和2.771士0.49h:AUC0-t分别为4.423-4-0.457μg.ml -1-h和1.178±0.371μg-ml-lh；AUC-∞分别为4.861+0.639μg·ml-l·h和1.394士0.431 μg.mll-h；MRT0-t分别为3.465+-0.293h和4.291±0.368h；MRT0-∞分别为4.231士0.711h和5.699±0.59h。活性代谢物大黄酸的T1/2较之直接灌胃给大黄酸的T1/2明显延长，这也符合前药的基本规律。
　　 综上，本论文合成的19个目标产物，均未见文献报道。目标化合物结构经IR，1HNMR，13CNMR，MS等确证。初步的体外水解实验表明，目标化合物在生理条件下能缓慢的释放出原药；体外骨吸附性能研究表明，大多数目标化合物保留了良好的骨靶向性能；小鼠耳廓肿胀实验表明，目杯化合物较之空白对照，均保留了良好的抗炎活性；化合物II9-IIl3单次大剂量灌胃给药考察胃肠道损伤实验表明，化合物Ⅱ10-II13的胃肠道均低于阳性对照药布洛芬；化合物II10的药代动力学初步研究表明，该化合物具有良好的药代动力学参数。上述化合物的初步体内体外的研究为今后的深入研究提供了一定的参考依据。

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