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安非他酮对食蟹猴体内地高辛药物代谢动力学影响的研究

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缩 略 表

引言

第1章 食蟹猴血浆中地高辛、安非他酮及其活性代谢物浓度的UPLC-MS/MS测定方法的建立

1.1 试验材料

1.2 试剂的配制

1.3 方法学验证

1.4 讨论

第2章 食蟹猴尿液中地高辛、安非他酮及其活性代谢物浓度的UPLC-MS/MS测定方法的建立

2.1 试验材料

2.2 试剂的配制

2.3 方法学验证

2.4 讨论

第3章 安非他酮及其活性代谢物对食蟹猴体内地高辛药物代谢动力学影响

3.1 试验材料

3.2食蟹猴体内药物代谢动力学研究

3.3药动学参数计算

3.4统计方法

3.5实验结果

3.6 讨论

第4章 结论与展望

4.1 结论

4.2 展望

致谢

参考文献

攻读学位期间的研究成果

综述: 安非他酮的临床应用新进展

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摘要

背景： 心力衰竭患者合并抑郁症的风险是普通人的2-3倍。临床常用的抗抑郁药物如三环类抗抑郁药（TCAs）和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），会增加心衰患者心血管事件发生率和全因死亡率。安非他酮（BUP）为新型抗抑郁药物，主要作用机制是阻滞多巴胺再摄取以达到治疗目的，优点是对心脑血管系统没有明显影响，临床用于重度抑郁症的治疗。 地高辛（DIG）是强心苷类药物，临床上常用于治疗心力衰竭，该药治疗窗狭窄，体内暴露量出现小幅度波动，都有可能导致临床治疗效果不佳或使心血管不良反应风险显著增加。我们前期研究发现，在大鼠体内，BUP使DIG肾脏清除率（CLr）显著增加51%，但对系统清除率没有影响。有机阴离子转运多肽（OATP）4C1的和P-糖蛋白（P-gp）参与DIG肾脏排泄。临床试验偶然观察单剂量口服BUP，24 h后给予DIG，DIG CLr增加80%，同时血药浓度时间曲线下面积降低40%。这是罕见的导致地高辛CLr增加，并且血药浓度减少的药物相互作用（DDI）。由于： 1.前述BUP交叉给药的临床实验设计无法有效评估DIG-BUP DDI的程度； 2.尚不清楚BUP长期给药对DIG体内处置过程的影响； 3.大鼠Oatp4c1表达位置同人OATP4C1相反，不适合作为研究该DDI的动物模型，因此，有必要从药动学的角度进一步全面评价该DDI并揭示其临床风险。 目的： 建立同时测定食蟹猴血浆和尿液中BUP、羟基安非他酮（HBUP）、赤式羟基安非他酮（EBUP）、苏式羟基安非他酮（TBUP）、DIG浓度的UPLC-MS/MS方法，然后利用食蟹猴体内DDI模型，系统研究BUP及其活性代谢产物对DIG药物代谢动力学的影响，同时评估该DDI发生的部位、程度和临床风险，为精准医疗和个体化用药提供实验数据与理论支持。 方法： 1.建立同时测定食蟹猴血浆中BUP、HBUP、EBUP、TBUP、DIG浓度的UPLC-MS/MS方法。 2.建立同时测定食蟹猴尿液中BUP、HBUP、EBUP、TBUP、DIG浓度的UPLC-MS/MS方法。 3.采用三周期、随机实验设计，以食蟹猴为动物模型，考查BUP及其代谢产物对DIG体内处置过程的影响。第一周期（对照），食蟹猴单剂量静脉滴注DIG（0.1 mg/kg）或口服DIG（0.2 mg/kg）。第二周期（单剂量给药），食蟹猴单剂量静脉滴注BUP（1.5 mg/kg），同时分别单剂量静脉滴注（0.1 mg/kg）或口服DIG（0.2 mg/kg）。第三周期（多剂量给药），食蟹猴首先连续12天每天口服给药BUP（7.72 mg/kg），然后单剂量静脉滴注BUP（1.5 mg/kg），同时分别单剂量静脉滴注（0.1 mg/kg）或口服DIG（0.2 mg/kg）。 4.超滤法测定DIG、BUP及其活性代谢产物的血浆蛋白结合率。肌氨酸氧化酶法（酶联法）测定血浆和尿液肌酐。UPLC-MS/MS测定DIG、BUP及其活性代谢产物在血浆和尿液中的浓度。Phoenix? WinNonlin? version6.4分析药动学参数。 结果： 1.血浆标准曲线在0.2-1000 ng/mL（BUP/HBUP），0.2-50 ng/mL（EBUP/TBUP），0.25-100 ng/mL（DIG）范围内线性良好（r≥0.9950），批内批间精密度均小于10.69%，绝对回收率为83.8%-104.2%，基质效应小于13.1%。 2.尿液标准曲线在0.2-1000 ng/mL（BUP/HBUP），0.2-50 ng/mL（EBUP/TBUP），0.25-100 ng/mL（DIG）范围内线性良好（r≥0.9940），批内批间精密度均小于11.58%，绝对回收率为80.4%-99.1%，基质效应小于10.9%。 3.单剂量给药BUP，静注DIG CLr0-48h增加了1倍，但是不影响静注和口服DIG的血药浓度和系统暴露量。多剂量给药BUP，显著增加口服DIG的肾脏清除率（CLr0-48h）、总清除率（CLtot0-48h）、非肾清除率（CLnr0-48h），减少其血浆浓度和暴露量。BUP及其活性代谢物不改变DIG肌酐清除率和血浆游离分数。 结论： 1.建立了简便的蛋白沉淀法联合UPLC-MS/MS测定食蟹猴血浆和尿液中BUP、HBUP、EBUP、TBUP、DIG的方法，并转化运用于药动学研究。该方法稳定性好，选择性高，使用常规的分析色谱柱，操作简便、快速、成本低。经方法学验证，符合生物样品分析的要求。 2.单剂量给药BUP对DIG药动学的影响有限，多剂量给药BUP显著改变DIG的体内处置过程。BUP长期给药后DIG CLnr0-48h显著增加是DIG系统暴露量下降的主导因素，更具有临床意义。 3.HF患者最初合并使用BUP抗抑郁，可能会由于DIG血药浓度过低而导致DIG疗效不佳，而BUP突然停药则容易使DIG体内暴露量突然升高，增加心血管不良反应的风险。DIG、BUP个体化给药方案和剂量调整将有助于HF患者的抗抑郁治疗，促进临床安全合理用药。

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