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NSCLC的WZB117耐药株建立及耐药机制研究

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摘要

前言

材料和方法

1．实验材料

2．实验方法

结果

1．WZB117耐药对细胞表型的影响

2．WZB117对细胞凋亡的影响

3．WZB117耐药对基因剪接、上调和下降的影响

讨论

结论

参考文献

综述

致谢

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摘要

目的:肺癌的主要特征是肺组织中出现不受控制的细胞生长，可以转移到附近的组织或扩散到肺以外的区域。在肺癌治疗中抗肿瘤药物的广泛使用，使得癌细胞出现对药物抵抗的能力。个体在对药物的敏感程度上不同，具有适应性的癌细胞能在药物治疗中存活下来，表现出更强的耐药性。一些抗肿瘤药物的原理是通过结合特殊蛋白或分子来抑制癌症细胞发展，最后使其自行衰亡。抗肿瘤药物的特定靶点只特异性结合一种癌细胞的特定蛋白或者分子，所以药物只能抑制癌细胞的一条通路。在耐药性没产生之前，癌细胞的某一通路持续受到抑制，患者的病情得以控制。这是很多癌症患者在未出现耐药性的时候服用单靶点治疗药物，治疗效果非常显著的主要原因。在某一通路受到抑制的同时，癌细胞选择其他通路促进自身的生长。最终，抗肿瘤药物将彻底失去治疗效果，药物难以抑制癌细胞的发展，产生了耐药性。
　　WZB117是葡萄糖转运蛋白1的抑制剂，一种新型的抗肿瘤药物。已有研究表明，WZB117对肺癌和乳腺癌有治疗效果。WZB117可以减少细胞运输葡萄糖，从而降低癌细胞中葡萄糖转运蛋白1、细胞内ATP以及糖酵解酶水平，导致癌细胞周期阻滞、衰老和坏死。
　　本研究目的明确，在人非小细胞肺癌中成功构建WZB117耐药株，并以此为基础探究耐药机制。
　　方法:1.经过预实验和诱导耐药成功构建人非小细胞肺癌WZB117耐药株(H1299/WZB117)。2.显微镜下观察H1299和H1299/WZB117的细胞形态。3.进行平板克隆和CCK8实验检测WZB117对H1299和H1299/WZB117增殖和生存能力的影响。4.利用划痕实验检测WZB117对H1299和H1299/WZB117迁移能力的变化。5.通过流式细胞术细胞凋亡实验检测WZB117对H1299和H1299/WZB117凋亡的影响。6.提取H1299和H1299/WZB117的RNA进行RNA-Seq测序，对测序结果进行GO分析。7.根据GO分析结果，提出耐药机制的假设，设计引物通过PCR验证。
　　结果:1.成功构建H1299/WZB117。2.显微镜下观察，与H1299相比H1299/WZB117细胞形态发生变化，异型性增加，触角伸出，细胞更加狭长。3.WZB117明显抑制H1299的克隆形成能力和细胞活力，对H1299/WZB117的抑制作用较小。4.WZB117明显抑制H1299的迁移，对H1299/WZB117的抑制作用较小。5.WZB117诱导H1299发生细胞凋亡，对H1299/WZB117的诱导作用较小。6.H1299/WZB117对WZB117抵抗可能基因的剪接、上调和下降有关。H1299/WZB117的耐药发生可能与NUMA1的长短剪接本含量变化有关。H1299/WZB117中NUMA1发生了剪接本含量的变化，SCD和FAM198B含量上升，ID3和ICAM1含量减少。
　　结论:本研究成功构建了H1299/WZB117，细胞表型实验证明WZB117可以明显抑制H1299的增殖、迁移和诱导凋亡，并且对H1299/WZB117的效果并不显著。同时对耐药机制进行了初步探讨，为解决临床治疗中WZB117治疗非小细胞肺癌疗效下降这一问题提供了理论支持。

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