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IL-17和CXCL-13在大鼠实验性自身免疫性重症肌无力及人胸腺瘤合并重症肌无力中的作用

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摘要

前言

材料和方法

1、实验材料

1．1 研究对象

1．2 主要实验试剂

1．3 主要实验仪器及耗材

1．4 主要溶液配制

2．实验方法

2．1 Lewis大鼠EAMG模型建立方法

2．2 大鼠脾和淋巴结淋巴细胞以及血清标本的获取

2．3 细胞因子及抗体的检测

2．4 胸腺瘤患者胸腺瘤组织免疫组化染色方法

2．5 实验步骤及研究对象分组和相关临床资料分析

3．统计学处理

结果

讨论

结论

参考文献

综述 TH17在重症肌无力中的作用

致谢

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摘要

背景及目的:
　　重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是由抗乙酰肌碱受体抗体(acetylcholinereceptor antibody，AChR-Ab)介导，针对神经肌肉接头(neuromuscularj unction，NMJ)突触后膜上乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor，AChR)进行性破坏的一种自身免疫性疾病。目前MG尚无特异性治疗方法，因此迫切需要明确MG的发病机制。实验性自身免疫性重症肌无力（experimental autoimmune myasthenia gravis，EAMG）是MG的一种可靠动物模型，两者在临床表现、电生理学及免疫学上都具有很大的相似性。EAMG多以电鳗器官AChR为免疫抗原，但其在国内很难获得，故需要一种简单易行成功率高的建立重症肌无力模型的方法。
　　研究表明Th17在MG/EAMG的发病机制中具有十分重要的作用，在EAMG发病机制中Th17辅助B细胞产生自身抗体不依赖于Th1。CXCL13是一种在免疫反应中其重要作用的趋化细胞因子，在B淋巴细胞寻靶和迁移到淋巴组织中T和B细胞区起重要作用。最近报道体外人Th17克隆表达CXCL13，而Th1和Th2不表达。那么在大鼠EAMG中IL-17与CXCL13表达水平的关系需进一步证实。
　　10％～20％的MG患者合并有胸腺瘤，33％-75％的胸腺瘤患者同时合并有重症肌无力。行胸腺切除术后重症肌无力的临床症状减轻以及痊愈的患者占70％。因此我们认为胸腺瘤和重症肌无力的发生有着密切的关系。但胸腺瘤合并MG的机制目前还不是很清楚，探讨IL-17和CXCL-13及CD4+T在人胸腺瘤合并MG发病机制中的作用非常重要。
　　本研究以大鼠EAMG和27例胸腺瘤患者为研究对象，探讨结核杆菌H37RA剂量与EAMG发病相关性，IL-17和CXCL13在EAMG和胸腺瘤合并MG中的表达及相关性，旨在探讨建立高成功率EAMG的方法，揭示IL-17和CXCL13在MG发病机制中的作用，为临床治疗提供新靶点。
　　方法:
　　1.H37Ra在实验性自身免疫性重症肌无力模型中的作用:用大鼠AChRα亚单位97-116肽段(DGDFAIVKFTKVLLDYTGHI)、完全弗氏佐剂并辅以结核杆菌H37RA作抗原建立Lewis大鼠EAMG动物模型。通过对大鼠EAMG的临床评分观察来发现结核菌素在模型建立中的作用。
　　2.IL-17和CXCL-13在EAMG发病机制中的作用:在用肽段免疫建立大鼠EAMG同时给予外源性IL-17， ELISA法检测大鼠脾、淋巴结上清液和血清CXCL13水平，大鼠血清IgG1，IgG2a，IgG2b抗体水平，与PBS对照组比较。
　　3.IL-17和CXCL-13在胸腺瘤合并MG中的作用:回顾分析患者的相关临床资料，并对胸腺瘤组织蜡块进行IL-17、CXCL-13和CD4+免疫组化研究，然后将结果与相关临床资料进行比较，探讨IL-17和CXCL-13在胸腺瘤合并重症肌无力中的作用。
　　4.统计学分析:采用SPSS17.0统计软件分析，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有显著性意义。
　　结果:
　　1.用大鼠AChR-α亚单位97-116肽段免疫Lewis大鼠后，出现两个发病时相，分别开始于免疫后第7天、第35天左右，并分别于第15天和第40天左右达到发病高峰。增加H37Ra的剂量，大鼠EAMG发病率高达75％，且其症状明显加重。
　　2.EAMG大鼠脾、淋巴结细胞上清液和血清中的CXCL13水平均高于空白对照组。给予外源性IL-17的实验组大鼠血清AChR特异性抗体Ig2b明显高于给予PBS注射的对照组，脾、淋巴结细胞上清液和血清中的CXCL13水平均高于给予PBS注射的对照组。
　　3.B1、B2和B3型为主的胸腺瘤合并MG的可能性较大分别为50％、60％和66.7％，而C型同时合并MG的可能性非常小，而良性的胸腺瘤并发重症肌无力的概率越大，且主要为Ⅱ型，淋巴细胞型胸腺瘤易伴发重症肌无力。胸腺瘤合并MG的胸腺瘤组织高表达细胞因子IL-17和CXCL-13以及CD4+细胞。
　　结论:
　　1.研究证实本方法建立的Lewis大鼠EAMG动物模型可广泛用于今后的相关研究，且H37RA可以显著的提高模型的成功率。
　　2.IL-17和CXCLl3在EAMG发病中起重要作用。
　　3.胸腺瘤合并MG高表达IL-17和CXCLl3和CD4+细胞。

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