TPH2基因调节区遗传多态性与偏执型精神分裂症关联性及法医学意义研究

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前言：
　　精神分裂症是一种多因子共用作用而发生的复杂疾病，以偏执型多见。流行病学和分子生物学研究表明，遗传因素是该病发生的重要原因。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)是重要的中枢神经递质，参与许多中枢神经活动。研究证明5-HT的异常与许多精神疾病相关，包括抑郁症、精神分裂症、自杀行为等，而以5-HT为靶目标的药物制剂也广泛用于多种精神疾病的治疗。5-HT的前体是色氨酸，在色氨酸羟化酶（Tryptophan hydroxylase，TPH）作用下转变为5-羟色氨酸，5-羟色氨酸在5-羟色氨酸脱羧酶作用下转变为5-HT。5-HT在生理合成代谢过程中所涉及的酶类、受体、载体等因素都会影响5-HT在中枢神经系统的表达。由于TPH是5-HT合成的第一个也是唯一的限速酶，因而在影响5-HT的诸多因素中TPH能否正常表达尤显重要。过去一直认为TPH来源于单基因（现在指TPH1），直到2003年发现了第二种TPH亚型(TPH2)。TPH1主要在外周表达，而TPH2主要在中枢表达，负责中枢5-HT的合成，因此TPH2基因在5-HT神经递质调节以及5-HT异常相关的各种神经精神疾病方面受到更多的重视。人类TPH2基因定位于12q21.1，全长93.5kb，包含11个外显子。据文献报道，TPH2基因启动子区-703G/T、-473T/A、5，非翻译区90A/G、3'侧翼序列93724C/G均具有多态性，与许多精神疾病相关，并可能参与基因表达的调节。
　　由于TPH2基因调节区SNPs可能影响基因的表达，进而影响TPH的活性，导致5-HT异常相关的精神疾病。因此本文拟通过病例对照关联分析的方法，确定TPH2基因5'、3'端调节区遗传多态性与中国北方汉族偏执型精神分裂症是否具有关联性，并探讨其法医学意义。
　　材料与方法：
　　174例中国北方汉族无血缘关系健康个体肘静脉血液样品作为对照组，由中国医科大学法医学院提供。其中男93例，女81例，经问卷调查三代之内无精神疾患家族史。164例中国北方汉族偏执型精神分裂症患者血液样品作为病例组，血液样品由中国医科大学法医学院提供，采自开原市精神病院。其中男87例，女77例。精神分裂症的诊断符合美国精神病学会《精神障碍诊断和统计手册》第4版（DSM-Ⅳ）和《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD3)。以血液DNA为样品，设计特异性引物，通过PCR技术获得5'和3'端目的片段，采用直接测序的方法筛选并确定SNPs及其单倍型。计算并比较两组间的基因型频率、等位基因频率、单倍型频率是否有统计学差异，同时计算法医学相关参数。另外，通过DNA重组技术构建TPH2基因5'调节区重组质粒，为进一步研究不同单倍型对基因表达的影响奠定基础。
　　结果：
　　中国北方汉族群体TPH2基因在-792～113之间检测到3个SNPs，分别为-703G/T、-473T/A及90A/G，在92692～93795之间检测到3个SNPs，分别为92999A/G、93329A/G及93724C/G。TPH2基因5'、3'端的3个SNPs分别构成4种单倍型，6个SNPs构成14种单倍型。在-454T/A、-279A/G、92922T/C、93581C/G位点各发现1例变异，考虑为突变。
　　根据174例中国北方汉族群体TPH2基因6个SNPs遗传多态性的分布情况，计算出各位点及单倍型的杂合度、多态信息总量、个人识别率及非父排除率。其中-703G/T位点的个人识别率为0.624，非父排除率为0.155，93329A/G位点个人识别率为0.561，非父排除率为0.142，5'端3个SNPs构成的单倍型个人识别率为0.766、非父排除率为0.203，3'端3个SNPs构成的单倍型个人识别率为0.77，非父排除率0.309。上述两个位点和两种单倍型均具有较高的个人识别率和非父排除率，可用于法医学个人识别和亲子鉴定。另外，将-703G/T、93329A/G位点遗传多态性数据与文献报道的其它国家及民族的多态性比较，结果显示中国北方汉族群体与其它国家及民族之间均具有显著性差异(P＜0.05)，说明人类TPH2基因-703G/T、93329A/G位点均具有地域及民族性差异，可用于人类遗传学研究。
　　TPH2基因SNPs基因型频率、等位基因频率及单倍型频率在病例组与对照组之间的比较结果显示，-703G/T位点在两组之间具有显著差异(P＜0.05)，其中G等位基因频率病例组大于对照组，OR值＞1，95％CI＞1，提示G等位基因是易患偏执型精神分裂症的风险基因。5'端3个SNPs组成的单倍型中GTA、TTA在两组之间具有显著性差异(P＜0.05)，单倍型GTA频率病例组大于对照组，OR值＞1，95％CI＞1，而单倍型TTA频率病例组小于对照组，OR值＜1，95％CI＜1，表明单倍型GTA是易患偏执型精神分裂症的风险单倍型，而TTA是保护单倍型。另外，在两组性别之间的比较中发现单倍型GTA、TTA在两组男性之间无统计学差异，而在两组女性之间具有显著性差异(P＜0.05)，说明女性较男性易患精神疾病。在TPH2基因6个SNPs构成的单倍型中，单倍型TTAGGG在两组之间具有显著性差异(P＜0.05)，OR值＜1，95％CI＜1，提示单倍型TTAGGG是保护单倍型。
　　构建的分别包含TPH2基因5'端3种单倍型的重组质粒（pGL3-TTA、pGL3-GTA、pGL3-TAG），经酶切琼脂糖凝胶电泳及测序鉴定，结果表明构建成功。
　　结论：
　　1、中国北方汉族群体TPH2基因5'、3'调节区各检测到3个SNPs位点，分别构成4种单倍型，6个SNPs位点构成14种单倍型。
　　2、中国北方汉族群体TPH2基因-703G/T、93329A/G位点及5'、3'端SNPs分别构成的单倍型均具有较高的个人识别率和非父排除率，可用于法医学个人识别和亲子鉴定。
　　3、人类TPH2基因-703G/T、93329A/G位点均具有地域及民族性差异，可用于人类遗传学研究。
　　4、中国北方汉族群体TPH2基因-703G/T位点与偏执型精神分裂症具有相关性，其中G等位基因可能是易患精神分裂症的风险基因。
　　5、中国北方汉族群体TPH2基因5'调节区3个SNPs构成的单倍型TTA、GTA与偏执型精神分裂症具有相关性，其GTA可能是易患精神分裂症的风险单倍型，而TTA是保护单倍型，且女性群体较男性易患精神分裂症。
　　6、中国北方汉族群体TPH2基因6个SNPs构成的单倍型TTAGGG与偏执型精神分裂症具有相关性，是保护单倍型。
　　7、成功构建了分别包含人类TPH2基因5'调节区3种单倍型的重组质粒，为进一步研究不同单倍型对基因表达的影响以及转录调控元件与转录因子间的相互作用提供了基本实验条件。

著录项

作者
徐晓明;
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作者单位

中国医科大学;

展开▼
授予单位中国医科大学;
学科法医学
授予学位博士
导师姓名王保捷;
年度 2011
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类精神分裂症;
关键词
精神分裂症; TPH2基因; 遗传多态性; 北方汉族人群;

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