酒石酸美托洛尔缓释片在健康人体的药代动力学与生物等效性研究

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多年来，药学工作者对市售的化学组分及含量都相同的片剂进行研究，结果发现有些片剂的生物利用度存在显著的差异。在临床应用中也发现，相同剂型不同生产厂家生产的同类药品其生物利用度也不同，甚至有些同一厂家生产的不同批号的药品，在用法、用量相同的情况下，药物的吸收速度与吸收量也存在差别，即它们的生物利用度不同。药物吸收越多越快，血药浓度-时间曲线峰值越高，出峰时间越早。有时仅因赋形剂的改变，也可引起生物利用度的改变，这说明仅以生物利用度不能完全衡量药品的临床实际应用效果，因此我们有必要对药品的生物等效性进行研究。
　　生物等效性研究是评价药品质量的重要手段，它通过对两个药物或同一药物不同剂型的药代动力学指标如血药浓度-时间曲线下面积(AUC)，峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)进行等效性分析，来考察含同一药物活性成分的不同产品的质量是否一致。因此生物等效性的试验设计、评估，是新药特别是同种等效药品申报与评审的重要内容。药物制剂的生物利用度和生物等效性研究已成为药品研制、开发管理方面的重要工作。
　　酒石酸美托洛尔为选择性肾上腺素能β1受体阻滞剂，无膜稳定作用，无内在拟交感活性。对心脏有较大的选择性作用，但较大剂量时对血管及支气管平滑肌也有作用，可减慢心率，减少心输出量，降低收缩压，减慢房室传导，使窦性心率减少。口服吸收迅速、完全。临床可用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等疾病，近年来还用于心力衰竭的治疗，可降低死亡率。
　　缓（控）释制剂因采用了新技术而改变了其体内释放吸收过程，所以有必要进行体内生物利用度研究，以证实其缓（控）释特征及其与参比制剂是否具有生物等效性。对缓释制剂进行生物等效性研究时除了要进行单次给药试验外，还要进行多次给药试验。多次给药比较符合临床给药情况，其目的是要确定缓释制剂达稳态时的生物利用度和血药浓度的波动程度及维持时间。实际上，缓释制剂的临床用药并非单一剂量，而是反复服用几天甚至几十天。因此考察其血药浓度达稳态时的生物等效性更具有实际意义。
　　试验目的:
　　 1、考察酒石酸美托洛尔缓释片受试制剂与参比制剂单次给药、多次给药达稳态后的相关药代动力学参数及相对生物利用度。
　　 2、评价酒石酸美托洛尔缓释片受试制剂与参比制剂单次给药、多次给药达稳态后是否具有生物等效性，为酒石酸美托洛尔缓释片受试制剂的临床应用提供理论依据。
　　试验方法
　　根据《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》(2005年)的相关规定，酒石酸美托洛尔缓释片需要进行单次给药试验和多次给药达稳态试验。
　　 (1)单次给药试验：采用开放、随机分组、两组健康受试者分别服用受试制剂150mg（1片／次，150mg/片）与参比制剂150mg（3片／次，50mg/片）的单剂量交叉试验设计进行生物等效性研究；
　　 (2)多次给药达稳态试验：单次给药试验后，经过清洗期后，两组健康受试者服用受试制剂与参比制剂150mg／次，每天1次，连续给药4天，确定健康受试者血药浓度已达稳态后，进行交叉试验设计本项生物等效性研究。
　　试验结果:
　　 1、单次给药试验
　　健康受试者分别单次口服酒石酸美托洛尔缓释片受试制剂和参比制剂150mg后血浆中美托洛尔的Tmax分别为3.050±1.746和2.750±1.352h，Cmax分别为121.764±37.199和115.449±35.451μg·L-1，T1／2分别为8.473±6.186和10.310±6.918h，用梯形法计算，AUC0-t分别为1048.464±484.193和993.282±489.187μg·h·L-1，AUC0-∞分别为1408.465±992.269和1366.330±754.890μg·h·L-1;以AUC0-t计算，受试制剂的平均相对生物利用度为108.415±13.250％。采用方差分析和双单侧检验法进行生物等效性判断，结果表明：受试制剂与参比制剂相比，受试制剂的AUC0-t90％置信区间为参比制剂相应参数的103.0％～112.4％，受试制剂的AUC0-∞90％置信区间为参比制剂相应参数的84.8％～119.6％，受试制剂的Cmax90％置信区间为参比制剂相应参数的99.5％～113.4％。受试制剂与参比制剂的Tmax用Wilcoxon法非参数检验，结果P＞0.05，两制剂的Tmax无显著性差异。
　　 2、多次给药达稳态试验
　　健康受试者以150mg/d的剂量口服酒石酸美托洛尔缓释片受试制剂和参比制剂，连续给药4d，在给药的第4d即可达到稳态血药浓度；给药第4天健康受试者的主要药代动力学参数分别为：Cssmin分别为20.883±10.427μg·L-1和21.242±9.429μg·L-1，Cssmax分别为185.751±61.976μg·L-1和190.301±67.996μg·L-1，Csaav分别为83.321±33.122和83.261±33.325，Tmax分别为3.775±1.795h和3.300±1.681h，t1／2(h)分别为8.167±3.049和8.473±3.008，DFss分别为197.518±46.905和200.275±39.154。用梯形法计算，AUCss分别为1999.710±794.935μg·h·L-1和1998.268±799.810μg·h·L-1；以AUCss计算，受试制剂的平均相对生物利用度为101.246±10.815％。采用方差分析和双单侧检验法进行生物等效性判断，结果表明，受试制剂与参比制剂相比，受试制剂的AUCss90％置信区间为参比制剂相应参数的96.7％～105.0％，受试制剂的Cmax90％置信区间为参比制剂相应参数的92.9％～103.9％。受试制剂与参比制剂的Tmax用Wilcoxon法非参数检验，结果P＞0.05，两制剂的Tmax无显著性差异
　　酒石酸美托洛尔缓释片受试制剂在吸收程度与速度上与参比制剂酒石酸美托洛尔缓释片无明显差异，在体内过程也与参比制剂基本一致。根据试验方案设定要求，以AUCss、Cmax为指标评价生物等效性。即：受试制剂AUCss的90％可信限若为参比制剂的80％～125％，Cmax的90％可信限若为参比制剂的70％～143％，参数Tmax采用非参数法进行检验无统计学意义，则认为受试制剂与参比制剂等效。本试验结果符合上述等效性判定标准，证实酒石酸美托洛尔缓释片受试制剂与参比制剂酒石酸美托洛尔缓释片具有生物等效性。
　　结论:
　　依据上述试验结果，可以判定试验所用的受试制剂酒石酸美托洛尔缓释片(亚宝药业太原制药有限公司；规格：150mg／片；批号：090601)与参比制剂酒石酸美托洛尔缓释片（商品名：托西尔康，太极集团西南药业股份有限公司；规格：50mg／片；批号：090301）在健康人体内具有生物等效性。

著录项

作者
谢秋红;
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作者单位

中国医科大学;

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授予单位中国医科大学;
学科药理学
授予学位硕士
导师姓名魏敏杰;
年度 2010
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类心血管系统药物;
关键词
酒石酸美托洛尔; 缓释片; 生物利用度; 生物等效性; 药代动力学;

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