中国东北地区人群谷胱甘肽转硫酶P1基因多态性及其与胃癌遗传易感性的关系

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胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一。在我国其年患病率为300.87/10万，死亡率29.31/10万，属胃癌高发国家。尤其在我国北方胃癌高发地区死亡率男性为49.55/10万，女性为22.23/10万。目前在研究胃癌发病机制过程中，人们逐渐意识到不同个体易感性不同在其发生、发展中的重要作用。人群中存在易感个体是由于一些与肿瘤相关的基因存在多态性。各种易感因素破坏了基因组的稳定性后，携带易感基因型的人当暴露于相似诱因条件下，更易于患肿瘤。谷胱甘肽-S-转硫酶(GST)属Ⅱ相代谢酶，是由两个同源二聚体亚基组成的一组同功酶家族，主要包括4个家族：A、M、T、P(旧命名分别为α、μθ、π)。其中GSTM1和GSTT1的人群多态性以及与肿瘤易感性关系的研究开展较早，GSTPI的人群多态性近年来引起医学界注意。hGSTP1是hGSTS家族中酸性同功酶P1的编码基因，1989年Board等分离了人类GSTP1基因的cDNA克隆，将其定位于染色体的11q13，并首次报道了GSTP1基因的外显子5(Ile105→Val)和外显子6(Ala114→Val)存在多态性。GSTP1基因编码产物GSTP1酶含有210个氨基酸，有研究表明位于第105位点的氨基酸序列对于蛋白质的的生物学功能十分重要，该位点氨基酸的替代改变了氨基酸的体积和疏水性，从而影响了酶的热稳定性。据报道GSTP1酶-Val105的热稳定性比GSTP1酶-Ile105的低2-3倍。而第114位氨基酸位于酶与疏水底物结合位点之外，GSTP1酶-Val114的酶活力较GSTP1酶-Ala114并无明显下降。胃癌一直是我国重点防治的恶性肿瘤之一。我国胃癌高发于东南沿海和西北、华北、东北等部分人口众多的农村地区。流行病学调查资料表明，辽宁省庄河市每年新发现胃癌和因胃癌死亡的病例均在400例左右，占当地恶性肿瘤1/3，占消化系统肿瘤55％。庄河农村地区胃癌的死亡率波动在45.21/10万～63.29/10万之间，占当地全死因的8.25％，占肿瘤死亡的38.94％，均高于全国平均水平，是我国北方胃癌高发区。研究目的：本课题在中国东北地区开展了以人群为基础的病因流行病学研究，从分子水平探讨毒物代谢酶Ⅱ相酶谷胱甘肽转硫酶GSTP1基因(105位点)多态性与胃癌遗传易感性的关系，旨在寻找出胃癌的潜在危险因素，研究遗传、环境危险因素在胃癌发生中的联合作用，为胃癌高危人群的筛查和预防控制工作提供科学依据，同时为阐明不同人群间胃癌的易感程度和发病机制提供有利证据。研究方法：采用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测1，612例外周血DNAGSTP1的多态性；采用ELISA方法检测Hp抗体情况。研究结果：1.我国东北地区人群中GSTP1基因105A→G等位基因分布频率为22％，胃癌高、低发区GSTP1-V105等位基因分布频率有显著性差异(0.23/0.20)。进一步分析男女性别构成，发现男性携带V105等位基因频率高于女性(0.24/0.20)，P＜0.05，尤其在庄河胃癌高发地区男性人群携带V105等位基因频率显著高于该地区女性人群(X2=5.100，P＜0.05)。 2.以Ile/Ile基因型为参照组与其它两种基因型比较进行胃癌的风险分析，结果显示携带Val/Val基因型的个体患胃癌的危险性最大，其OR为5.588(3.256～9.591)；携带V105等位基因的个体患胃癌的危险性是非携带V105等位基因的个体的1.587倍。 3.以HP-IgG(-)并携带GSTP1基因纯合野生型(Ile/Ile)的个体为参照，HP-IgG(+)并携带纯合多态基因型(Val/Val)的个体患胃癌的风险最高，OR为17.571(6.207～49.742)。研究结论：1.中国北方人群GSTP1基因多态的携带频率存在性别及地区差异； 2.携带V105等位基因的个体患胃癌的风险增强； 3.HP-IgG阳性与GSTP1多态(Val/Val)联合作用提高了个体患胃癌的危险性。

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作者
张晔;
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作者单位

中国医科大学;

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授予单位中国医科大学;
学科肿瘤学
授予学位硕士
导师姓名袁媛;
年度 2006
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类胃肿瘤;
关键词
谷胱甘肽转硫酶; 基因多态性; 胃癌; 幽门螺杆菌; 分子流行病学;

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