组蛋白去乙酰化酶HDAC6抑制剂的合成与抗阿尔茨海默症的初步活性研究

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阿尔茨海默症(AD)是一种原发性神经退行性疾病，其病理特征是大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑(SP)、高度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神经元纤维缠结(NFTs)。AD的发病持续时间长，发病率不断攀升，治疗费用昂贵。目前，抗AD药物虽能改善部分病理症状，但不能逆转AD的进程。由于AD的病因复杂，病理机制尚不明确，抗AD药物研究面临重大挑战。
　　氧化应激在AD进程中起着重要作用。由于体内氧化还原平衡失调，产生有毒性的活性氧自由基(ROS)，造成神经细胞损伤和死亡。氧化应激也能促进Aβ聚集及tau蛋白的磷酸化，加速AD疾病进程。
　　AD与Aβ寡聚体及其聚集体密切相关。由于各种病因导致Aβ代谢异常，表现为Aβ过度产生，降解和清除减少，造成过量的Aβ聚集形成具有神经毒性的Aβ寡聚体等，引发神经炎性反应、氧化应激、神经元丢失等。在AD患者中，一些金属(Cu、Zn、Fe、Al)离子在SP和NFT中富集。Cu2+离子等能与Aβ形成高亲和性Cu2+-Aβ复合物，促进Aβ聚集和ROS的产生，加剧氧化应激。
　　AD患者脑皮层和海马区HDAC6蛋白水平显著提高，表明HDAC6可能在AD致病过程中发挥了重要作用。高度磷酸化的tau蛋白降低了其对微管的亲和性，从而导致细胞骨架瓦解，最终导致细胞死亡。Aβ影响微管的稳定性和细胞囊泡运输，进而引起线粒体和神经递质的运输恶化，最终导致突触降解或丢失。抑制HDAC6活性可增强α-微管蛋白的乙酰化水平进而增强微管的稳定性。HDAC6的抑制可增加高度乙酰化的α-微管蛋白和恢复线粒体运输。因此，HDAC6抑制剂可以降解tau蛋白，修复Aβ损伤，有望成为治疗AD的新型药物。
　　HDAC6抑制剂药效团模型与其它亚型HDAC抑制剂相似，分为帽子区(Cap)、连接区(Linker)、Zn2+结合基团(ZBG)。Cap一般为芳环或芳杂环等环状结构，Linker通常为脂肪长链或取代芳环，常见的ZBG有异羟肟酸，硫醇等。研究发现，HDAC6蛋白的表面识别区比其它亚型要大，可以选用结构较大的基团作为Cap区。作为抗AD的HDAC抑制剂，必须具备透过过血脑屏障的能力。因此，本课题组选用临床用于治疗中枢疾病药物的药效团，如吩噻嗪，10，11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓，美金刚，作为Cap药效团，通过连接不同的芳环Linker，异羟肟酸作为ZBG基团，来探讨不同的Cap或不同的芳环Linker对HDAC6活性的影响，设计一系列新型HDAC6抑制剂。
　　本研究合成了20个目标化合物，初步测试了对HDAC6的抑制活性，对活性较好的化合物W1和W3进行了HDAC亚型选择性评价。用MTT法测定了部分化合物对SH-SY5Y细胞和PC12细胞的抗增殖活性，以及对H2O2诱导的PC12细胞氧化损伤的神经保护作用。用硫黄素T法评价了化合物W1，W3，W8和W15对Cu2+诱导的Aβ体外聚集的影响，以及对Cu2+诱导的Aβ聚集体的解聚能力。结果表明，W3对HDAC6的抑制活性最好，IC50值为11nM，对HDAC1、HDAC8和HDAC11具有一定的选择性。所测试的化合物对SH-SY5Y和PC12细胞的增殖均无影响，说明这些化合物均无细胞毒性。W1和W3对H2O2诱导的PC12细胞氧化损伤具有神经保护作用，活性与阳性对照药Trolox的相当或比其活性更好。硫黄素T实验结果表明，W1，W3，W8，W15通过与Cu2+螯合抑制Cu2+诱导的Aβ的聚集，抑制活性与阳性对照药氯碘喹啉(CQ)的相当或比其更好。其中，w1和w3表现出很好的Cu2+诱导的Aβ聚集抑制活性，抑制率分别为60％和58％。在解聚Cu2+诱导的Aβ聚集体的解实验中，W1的活性与CQ相当，解聚率约为33％，而W3的解聚能力强，约为75％。以上结果表明，所设计的HDAC6抑制剂能抑制Cu2+诱导的Aβ聚集，促进Cu2+诱导的Aβ聚集体的解聚，并具有一定的抗氧化应激能力，能够靶向AD的多个方面，可用于进一步的抗AD活性评价。

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作者
汪秀秀;
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作者单位

山东大学;

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授予单位山东大学;
学科药物化学
授予学位硕士
导师姓名刘兆鹏;
年度 2018
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总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类神经系统药物;
关键词
阿尔茨海默症; 组蛋白去乙酰化酶; HDAC6抑制剂; 神经保护作用;

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