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系统性红斑狼疮患者外周血调节性B细胞及相关细胞因子的表达和并发症骨坏死的相关性研究

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第一部分 系统性红斑狼疮患者外周血CD19+CD24highCD38high调节性B细胞、白细胞介素10、TGF-β1及白细胞介素10受体的表达及意义研究

摘要

符号及缩略语说明

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

第二部分 系统性红斑狼疮患者外周血IL-10、TGF-β1的表达及其在SLE合并骨质疏松、骨坏死的临床意义

摘要

前言

资料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

第三部分：系统性红斑狼疮合并骨坏死非激素相关危险因素的meta分析

摘要

前言

资料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

综述 调节性B细胞与系统性红斑狼疮研究进展

致谢

博士在读期间发表论文目录

外文论文1

外文论文2

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摘要

本研究拟通过流式细胞术及ELISA等技术检测SLE患者外周血CD19+CD24highCD38high Bregs、IL-10受体以及IL-10、TGF-β1等细胞因子的表达。将为深入、全面了解SLE发病机制，并通过Bregs信号通路干预治疗SLE等自身免疫病提供理论依据。
　　本文主要从以下几方面进行论述：
　　第一部分
　　目的：
　　本文目的旨在检测CD19+CD24highCD38high调节性B细胞(Bregs)，血清白细胞介素(IL)-10，转化生长因子(TGF)-β，和IL-10受体(IL-10R)在SLE患者外周血的表达。
　　方法：
　　1、本研究入组了56例SLE患者和35例健康志愿者。根据SLE患者是否合并狼疮肾炎(lupus nephritis，LN)，将56例SLE患者分为两组:合并LN组(LN group;N=24)，不合并LN组(non LN group;N=32)。
　　2、收集了SLEDAI等临床资料及实验室检查（血常规、尿常规、生化常规、红细胞沉降率、免疫球蛋白IgG\IgM\IgA补体C3\C4、间接荧光法抗核抗体\抗ds-DNA抗体半定量检测、免疫印迹法ANA谱12项定性检测）。流式细胞术检测了CD19+CD24highCD38high Bregs和IL-10R+细胞的比例。血清IL-10和TGF-β1的检测采用了ELISA方法。将上述检测指标与SLEDAI等临床资料及实验室检查指标作相关性分析。
　　3、统计分析采用SPSS18.0软件(GraphPad，La Jolla公司， CA，USA)。Kolmogorov-Smirnov test检验数据是否正态分布。正态分布的计量资料，描述用均数±标准差（(X)±s）表示，两组间差异用two-tailed t-test检验。相关性检验（计算相关系数及P值）用two-tailed Pearson correlation检验。对于非正态分布的计量资料，描述用中位数[25th-75th百分位数]表示，两组间差异用Mann-WhitneyU-test检验。相关性检验（计算相关系数及P值）用two-tailed Spearman's Rhocorrelation检验。P值＜0.05视为有统计学意义。
　　结果：
　　1、SLE患者组CD19+CD24highCD38high Bregs在外周血中表达的比例，即CD19+CD24highCD38high Bregs细胞数/CD19+细胞数，高于正常对照组（39.83±21.39％ vs.8.74±3.97％;P＜0.001）。在狼疮合并肾炎组与不合并肾炎组之间对比，无统计学差异。CD19+CD24highCD38high Bregs的表达与临床指标的相关性:与SLEDAI无明显相关性(r=-0.111，P=0.416)，与外周血血清补体C3负相关（r=-0.432，P=0.002），与外周血血清补体C4负相关（r=-0.497，P＜0.001），与外周血血清间接胆红素表达水平负相关（r=-0.335， P=0.035）。
　　2、SLE患者组IL-10R+细胞的比例明显低于正常对照组（23.76±0.62％ vs.51.01±16.03％;P＜0.001）。但IL-10R+细胞的比例在狼疮合并肾炎组与不合并肾炎组之间对比，无统计学差异(P＞0.05)。另外，就IL-10R+细胞的平均荧光强度(MFI)比较，SLE患者组也明显低于正常对照组(20.18±3.88 vs.23.23±3.66; P＜0.001)。进一步作相关性分析显示:IL-10R+细胞比例与SLEDAI无明显相关性（r=0.093，P=0.494），与ALT无明显相关性(r=0.254，P=0.075)，与血清碱性磷酸酶(ALP)无明显相关性（r=0.252， P=0.077）;但与红细胞沉降率(ESR)呈负相关（r=-0.389，P=0.016）。
　　3、外周血血清IL-10浓度:SLE患者组高于健康对照组(3.65[2.22-9.17]pg/mL vs.1.04[0.43-1.46] pg/mL;P＜0.001)。但外周血血清IL-10在狼疮合并肾炎组与不合并肾炎组之间对比，无统计学差异(P＞0.05)。血清IL-10浓度与SLEDAI无明显相关性(P＞0.05)，但与血沉、ANA滴度、IgG、IgM和AST、ALT呈正相关，有统计学意义(P＜0.05)，与外周血淋巴细胞计数及红细胞计数呈负相关，有统计学意义(P＜0.05)。
　　结论：
　　1、与正常对照相比，SLE患者组CD19+CD24highCD38high Bregs和IL-10在外周血中表达上调，IL-10 R的表达下调。这些指标参与SLE的免疫调节，CD19+CD24highCD38high Bregs、IL-10的高表达可能是机体对IL-10 R低表达的代偿或中和。
　　2、外周血血清TGF-β1的浓度在SLE患者组与正常对照组之间无明显差异，但SLE合并LN患者组外周血血清TGF-β1的表达低于健康对照组。TGF-β1对于LN具有一定的保护作用。
　　3、CD19+CD24highCD38high Bregs的表达与外周血血清补体C3、 C4负相关。血清IL-10浓度与SLEDAI无明显相关性，但与血沉、ANA滴度、IgG、IgM和AST、ALT呈正相关，与外周血淋巴细胞计数及红细胞计数呈负相关。SLE患者组IL-10R的表达与ESR呈负相关。TGF-β1的浓度与外周血RBC计数呈正相关，与24小时尿蛋白定量负相关。因而，这些指标可以部分反映SLE患者病情活动情况。
　　第二部分 系统性红斑狼疮患者外周血IL-10、TGF-β1的表达及其在SLE合并骨质疏松、骨坏死的临床意义
　　本研究拟检测并比较SLE合并骨损害患者外周血IL-10、TGF-β1表达的的差异。将为深入、全面了解细胞因子参与SLE发病机制，并通过调节细胞因子表达干预治疗SLE等自身免疫病提供理论依据。
　　目的：
　　本文目的旨在检测IL-10、TGF-β1在SLE合并骨损害患者外周血的表达并分析其临床意义。
　　方法：
　　1、本研究入组了56例SLE患者。血清IL-10和TGF-β1的检测采用了ELISA方法。
　　2、对56例患者临床资料进行回顾性分析，主要记录合并骨质疏松症及骨坏死情况。根据不同骨量分为:骨量正常组（14例），骨量减少组（26例），骨质疏松组（16例）。根据是否合并骨坏死分为:未发现骨坏死组（49例）和骨坏死组（7例）。
　　3、统计分析采用SPSS18.0软件(GraphPad，La Jolla公司， CA，USA)。Kolmogorov-Smirnov test检验数据是否正态分布。正态分布的计量资料，描述用均数±标准差（(X)±s）表示，两组间差异用two-tailed t-test检验。对于非正态分布的计量资料，描述用中位数[25th-75th百分位数]表示，两组间差异用Mann-Whitney U-test检验。P值＜0.05视为有统计学意义。
　　结果：
　　1、TGF-β1的表达，骨量正常组＞骨量减少组＞骨质疏松组，但差异仅在骨量正常组与骨质疏松组间有统计学意义（14778.93±5188.10 vs9289.53±6752.73 pg/mL，P=0.020）。IL-10的表达，骨量正常组＜骨量减少组＜骨质疏松组，但差异仅在骨量正常组与骨质疏松组间有统计学意义(0.12[0.01-2.74] vs2.57[0.52-8.52] pg/mL, P=0.012)。
　　2、TGF-β1的表达，无骨坏死组（11960.43±768.55 pg/mL）＞有骨坏死组（6373.13±5315.75 pg/mL），但差异无统计学意义(P=0.075)。IL-10的表达，无骨坏死组(0.87[0.21-4.56] pg/mL)＜有骨坏死组(8.03[1.61-9.56] pg/mL)，差异有统计学意义(P=0.017)。
　　结论：
　　1、伴有骨质疏松的SLE患者组外周血血清TGF-β1要明显低于骨量正常的SLE患者组。伴有骨坏死的SLE患者组外周血血清TGF-β1要低于未伴有骨坏死的SLE患者组，尽管差异尚无统计学意义，但伴有骨坏死的SLE患者TGF-β1表达有降低的趋势。提示我们TGF-β1表达的降低可能是SLE合并骨质代谢异常的发病环节之一。
　　2、伴有骨质疏松的SLE患者组外周血血清IL-10要明显高于骨量正常的SLE患者组。伴有骨坏死的SLE患者组外周血血清IL-10要高于未伴有骨坏死的SLE患者组。这种IL-10表达增加可能是一种慢性炎症下的补偿性合成增加。

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