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普罗布考通过诱导血红素加氧酶1发挥抗动脉粥样硬化作用

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研究背景:
　　 随着对氧化型低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoprotein，ox-LDL)参与动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)形成和发展的学说认识的加深，国内外学者已经将抗氧化剂用于抗AS的研究。其中普罗布考是FDA唯一认证的抗氧化药物，最初以降脂药应用于临床，近几年发现其具有抗氧化、降脂外的其他作用，如改善血管内皮功能、抑制平滑肌细胞增殖等。动物实验及临床研究显示普罗布考具有抗AS作用，但其具体作用机制尚未完全阐明。
　　 血红素加氧酶(HemeOxygenase，HO)系统是血红素氧化的起始酶和限速酶，其主要功能是分解血红素生成胆绿素、一氧化碳和游离铁，胆绿素随后被进一步还原成胆红素，游离铁与转铁蛋白结合。HO在体内有HO-1、HO-2、HO-3三种同工酶。HO-1为诱导型，广泛分布于脾脏、肝脏、网状内皮系统和骨髓等组织，能在血管内皮细胞和平滑肌细胞中低水平地表达。现已证实，HO-1是一种应激蛋白，在应激状态下适量表达可以减轻细胞损伤、蛋白质氧化及脂质过氧化。近来的动物实验表明，增加HO-1表达可明显减轻AS病变程度;临床研究亦发现，人类HO-1表达水平与冠心病发病和冠脉支架术后再狭窄相关，更体现HO-1在AS中的重要作用。最近有国外文献报道，普罗布考可在动物体内外上调HO-1mRNA的表达，因此我们推测，普罗布考有可能通过诱导HO-1的产生进而发挥其抗AS作用。本研究通过建立兔腹主动脉粥样硬化模型，应用锡原卟啉-9抑制体内HO-1的活性，观察斑块形态、组成及血清氧化、炎性因子的水平，进一步研究普罗布考对斑块进展及稳定性的影响，探讨HO-1在普罗布考抗动脉粥样硬化作用机制中的地位。
　　 研究目的:
　　 (1)建立兔腹主动脉AS模型;
　　 (2)研究在AS发生发展中，口服普罗布考对主动脉壁内HO-1表达及活性的影响;
　　 (3)通过检测血清中氧化因子、炎症因子的水平，观测斑块的病理形态及组成，探讨普罗布考抗AS的作用;
　　 (4)探讨HO-1在普罗布考抗动脉粥样硬化作用中的地位，为AS的临床防治提供理论和实验依据。
　　 研究对象及方法:
　　 高脂饮食加腹主动脉内膜剥脱术建立兔动脉粥样硬化模型后，60只成模雄性新西兰兔随机分为高脂对照组、锡原卟啉-9（SnPP-(Ⅸ)，HO-1抑制剂）组、普罗布考组、普罗布考+SnPP-(Ⅸ)组，每组15只，持续药物干预12周，24周末检测各组血脂，血清中氧化低密度脂蛋白、白介素-18、基质金属蛋白酶-9和超敏感C反应蛋白的水平;观测斑块的病理形态及组成;通过免疫组织化学法观察腹动脉组织中HO-1的表达，实时定量RT-PCR检测HO-1mRNA的表达，酶法检测HO活性的变化。
　　 结果:
　　 与对照组相比，普罗布考组斑块内HO-1的表达及活性显著增加，主动脉斑块面积、内-中膜厚度显著减小，斑块纤维帽厚度增加，斑块内巨噬细胞浸润减少，血清中氧化低密度脂蛋白及炎症因子的水平降低（P均＜0.01）。使用锡原卟啉-9抑制HO-1的产生及活性，促进了斑块的进展，增加了血浆中氧化及炎症因子的水平（P均＜0.01）。普罗布考干预的同时抑制HO-1的活性，显著减弱了普罗布考的抗动脉粥硬化作用（各项检测指标普罗布考组vs.普罗布考+SnPP-(Ⅸ)组，P均＜0.01）。
　　 结论:
　　 普罗布考通过诱导HO-1产生发挥其抗炎、抗氧化作用，从而抑制动脉粥样硬化进展，增加斑块的稳定性。HO-1可能是普罗布考抗动脉粥样硬化的作用靶点。

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