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1.兔骨髓间充质干细胞对VX2膀胱肿瘤生长及间质重构的影响;2.钬激光治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤的疗效与安全性评价

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兔骨髓间充质干细胞对VX2膀胱肿瘤生长及间质重构的影响

缩略语说明

前 言

材料和方法

第一部分.兔骨髓间充质干细胞的分离、培养和鉴定

第二部分.兔膀胱VX2肿瘤模型的建立及监测暨MSCｓ对膀胱VX2肿瘤发生发展的影响研究

第三部分.免疫组织化学测定肿瘤重构因子和蛋白

第四部分.Real-time PCR测定肿瘤重构因子和蛋白

结 果

讨 论

结 论

附图表

参考文献

钬激光治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤的疗效与安全性评价

缩略语说明

前 言

材料和方法

结 果

讨 论

结 论

参考文献

English Paper THE EFFECT oF RABBIT BoNE MARRoW MESENCHYMAL STEM CELLS oN THE VX2 BLADDER TUMoR GRoWTH AND ASSoCLATED STRoMLA REMoDELLING IN VIVO

ABSTRACT

INTRODUCTION

MATERIALS AND METHODS

RESULS

DISCUSSION

ACKNOWLEDGMENTS

REFERENCES

附图表

SAFETY AND EFFICACY oF HoLMIUM LASER RESECTION FoR PRIMARY NoN．MUSCLE INVASIVE BLADDER CANCER VERSUS TRANSURETHRAL RESECTIoN：EXPERIENCE FRoM A SINGLE CENTER

ABSTRACT

INTRODUCTION

MATERIALS AND METHODS

RESULS

COMMENT

CONCLUSIONS

REFERENCES

FIGURES AND LEGENDS

ARE TGFβ1 AND bFGF CoRRELATED WITH BLADDER UNDERACTIVITY INDUCED BY BLADDER OUTLET OBSTRUCTIoN?

ABSTRACT

Interoduction

Materials and Methods

Resuls

Discussion

Acknowledgements

References

Figuers and Legends

ALTERATIoNS OF URINE TGFβ1 AND bFGF FOLLOWING BLADDER OUTLET OBSTRUCTION：A PREDICTOR FOR DETRUSoR CoNTRACTIBILITY?

ABSTRACT

INTRODUCTION

MATERIALS AND METHODS

RESULS

DISCUSSION

CONCLUSIONS

ACKNOWLEDGMENTS

REFERENCES

Figuers and Legends

AGGRESSIVE FIBRoMATOSIS IN UROLOGICAL SYSTEM： REPORT OF 2 CASES lN ADULTPATIENT AND REVIEW oF THE LITERATURE

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摘要

骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是骨髓非造血组织中的一类多潜能成体干细胞，其具有高度的可塑性和多向分化潜能，在体外具有高度的扩增能力，并可被诱导分化为骨、软骨、肌肉、脂肪和神经等组织细胞，由于避免了胚胎干细胞在伦理、道德、法律等方面的限制，目前MSCs成为组织工程和再生医学中理想的供体细胞。而且，MSCs易于外源基因的转染和表达、极好的迁移能力（migratory ability）和肿瘤趋向性（tropism）、低免疫原性的特点，使其成为肿瘤基因治疗和靶向治疗的理想载体细胞。然而随着近年来对MSCs生理特性和肿瘤研究的不断深入，有研究发现MSCs本身可能与肿瘤发生、发展之间存在着密切的关系，提示MSCs应用的生物安全性问题值得关注。我们在前期的工作中，已经初步观察到将培养的自体MSCs回输到已经发生的VX2膀胱肿瘤组织后，能够促进肿瘤的生长，并发现MSCs在体外、体内肿瘤局部微环境可以分化为肌纤维母细胞。因此，MSCs来源的肌纤维母细胞或其他间质细胞可能参与了肿瘤间质重构，而肿瘤间质重构（remodeling）是肿瘤生长发展与侵袭的关键步骤。本部分研究我们拟通过体外扩增新西兰兔MSCs后，膀胱粘膜下接种不同比例的自体MSCs和VX2肿瘤细胞混合液，观察不同数量的MSCs对膀胱VX2肿瘤发生、发展的影响，进一步研究MSCs与VX2膀胱肿瘤发生发展的关系；同时，监测MSCs对肿瘤组织某些生长因子和间质重构蛋白的表达的影响，藉此研究MSCs来源的间质细胞与肿瘤细胞间相互作用的具体信号机制。 目的: 探讨MSCs对VX2膀胱肿瘤发生、发展的影响；研究MSCs对肿瘤组织某些生长因子和间质重构蛋白的表达的影响，证实MSCs是否参与了实体肿瘤的间质重构。 方法: 1.兔骨髓间充质干细胞的分离、培养和鉴定：雄性新西兰大白兔30只，每只动物均行胫骨近端骨髓穿刺抽取骨髓MSCs，体外密度梯度离心法联合细胞贴壁法分离培养扩增新西兰兔MSCs，形态学、流式细胞技术检测表面抗原等方法鉴定扩增的MSCs。 2.兔VX2膀胱肿瘤模型的建立及监测：MSCs培养成功后，制备VX2肿瘤细胞悬液，将DAPI标记的自体骨髓MSCs细胞悬液和VX2肿瘤细胞细胞悬液混合，制备一总体积为介质为300μl PBS的混合细胞悬液，行膀胱粘膜下接种，按照两种细胞比例的不同，30只新西兰大白兔按照随机原则分为3组，每组10只，具体如下：A组（106 VX2），B组[（VX2/MSCs=1：1）：106 VX2+106MSCs]，C组[（VX2/MSC=1：10）：106 VX2+107MSCs]。细胞膀胱粘膜下接种建立膀胱肿瘤模型，于第3、4、5、6、7、14、21、28d分别行膀胱超声多切面扫查一次，记录肿瘤最长最短直径，建立生长曲线，比较各组生长速率差异。第4周处死所有动物，取出膀胱肿瘤标本，同时记录各组远处转移情况。 3.免疫组织化学（IHC）测定各组肿瘤组织中的间质重构因子和蛋白：IHC测定各组肿瘤组织生长因子（TGFβ1、bFGF、HGF）和基质重构蛋白酶（MMP2、MMP9）的表达差异，应用Image Pro Plus5.0数字图像分析软件计算平均积分光密度（intergrated optical density，IOD），对免疫组化（IHC）强度进行半定量分析，以IOD值代表蛋白的表达水平。从而探讨MSCs对肿瘤组织生长因子和MMPs表达的影响。 4.实时荧光定量PCR监测上述生长因子和基质重构蛋白酶mRNA：应用SYBRGreenⅠ法Real-time PCR测定各组肿瘤组织上述生长因子和基质蛋白酶，数据分析采用2-ΔCtΔCt法。 结论: 1.VX2肿瘤细胞悬液膀胱粘膜下接种建立膀胱肿瘤模型具有量化、均一、稳定的特点，并且能够反映膀胱肿瘤的发生发展过程。 2.骨髓MSCs在体内膀胱微环境下能够促进VX2实体肿瘤的发生发展。 3.骨髓MSCs能够诱导肿瘤微环境高表达某些生长因子，并且可能是MSCs在肿瘤局部促进肿瘤生长的基础机制。 4.骨髓MSCs胞能够促进肿瘤间质某些基质蛋白酶（MMPs）表达，可能是其促进肿瘤间质重构和侵袭转移的机制之一。 目的:以标准的经尿道膀胱肿瘤电切（Transurethral Electroresection of Bladder Tumor，TURBT）作为对照，对钬激光治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤（Holmium Laser Resection of Bladder Tumor，HOLRBT）的临床治疗效果与安全性进行评价。 方法:收集212例原发性非肌层浸润性膀胱肿瘤的患者资料，按照所接受的手术方式不同将其分为两组（HOLRBT组和TURBT组）。同时，将每组患者按照复发风险（EAU2002）的不同，分为低、中、高危非浸润性膀胱肿瘤三个亚组。总结两组患者临床及病理资料，对两组手术时间、闭孔神经反射及膀胱穿孔发生率、术后需要膀胱冲洗的患者比例、留置导尿管时间、术后住院时间等指标进行比较，从而对其手术安全性进行评价；通过Kaplan-Meier分析和Log-rank检验比较两组患者整体上及各个亚组间的无复发生存情况（Recurrence-Free Survival，RFS），基于与TURBT的比较，评价HOLRBT的临床治疗效果。 结果:两组患者的一般资料与病理特点差异无统计学意义（P>0.05），HOLRBT组与TURBT组的手术时间分别为30.69 min±16.10 min、24.90 min±14.44 min。HOLRBT组无闭孔神经反射发生，而TURBT组7（7/111）例发生闭孔神经反射，术后需要膀胱冲洗的患者比例（P=0.038）、留置尿管时间和术后住院时间均小于TURBT组（P<0.01）。平均随访时间34 mon，Kaplan-Meier统计分析揭示HOLRBT组与TURBT整体相比，RFS差异无统计学意义（P=0.283）。经过复发危险度分层校正后，低危、中危、高危亚组内，两种手术方式的RFS相比，差异均无统计学意义，三个亚组内相关的P值依次为0.816、0.352、0.592（P>0.05）。 结论:钬激光切除治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤的近期复发率（100％-RFS）与经尿道膀胱肿瘤电切相近，但在控制术中出血及闭孔神经反射，缩短术后留置尿管时间和膀胱冲洗时间方面更有优势。

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