高同型半胱氨酸血症联合球囊损伤致兔动脉粥样硬化动物模型建立的实验研究

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目的：采用高蛋氨酸饲料致兔高同型半胱氨酸血症及结合球囊损伤腹主动脉致动脉粥样硬化模型的相关研究，为进一步进行药物干预实验提供实验模型。
　　方法：
　　1．实验动物：健康雄性新西兰大耳白兔32只，体重2.0-2.5 kg，购自兰州大学实验动物中心。
　　2．建立模型：使用2％的L-蛋氨酸饲料喂养新西兰大耳白兔，2周后再以球囊损伤造成腹主动脉内膜损伤，喂养12周来建立高同型半胱氨酸血症及动脉粥样硬化模型。
　　3．动物分组：将32只新西兰大耳兔随机分成4组，正常对照组；球囊损伤组；蛋氨酸喂养组；模型组（2％L-蛋氨酸饲料+腹主动脉球囊损伤）。
　　4．观察指标：①四个组分别于0周、2周及12周时抽血测定血同型半胱氨酸浓度；②四个组分别于12周末时抽血测定血脂（即TG、Tc、LDL-c、HDL-c、Ox-LDL）浓度；③四个组分别于12周末时抽血测定 MMP-9及NF-κB的浓度；④观察四个组12周末时腹主动脉大体标本油红Ｏ染色结果；⑤观察四个组12周末时腹主动脉苏木精-伊红染色结果。
　　结果：给予2％L-蛋氨酸颗粒饲养2周后，兔血清同型半胱氨酸水平明显增高(P<0.05)，此时予腹主动脉内膜球囊损伤，12周后在兔损伤血管段形成了特有的动脉粥样硬化病变，并且同时相对于单纯给予腹主动脉内膜球囊损伤及2％L-蛋氨酸颗粒饲料的兔粥样斑块面积更大、内膜损伤更严重。
　　1．四个组分别于0周、2周及12周时的血同型半胱氨酸浓度：实验0周时，32个样本中血清 Hcy符合正态分布，正常值范围为4.03-15.11μmol/L，各组之间 Hcy差异无显著性意义(P>0.05)；2周时，蛋氨酸组和模型组的Hcy水平较正常组和损伤组显著升高(P<0.05)；12周时，各组 Hcy水平与2周时相当(P>0.05)。
　　2．四个组分别于12周时血清动脉粥样硬化相关因子的测量：与对照组比较，蛋氨酸组和模型组兔血清 Ox-LDL值显著升高(P<0.05)，蛋氨酸组和模型组兔血清 Ox-LDL值具有显著性差异(P<0.05)，而损伤组兔子血清 Ox-LDL未显著升高（P>0.05）。与对照组比较，各组兔子血清 MMP-9，VCAM-1均无显著性升高（P>0.05）。
　　3．半定量检测各组兔腹主动脉组织中MMP-9，NF-κB水平：与对照组比较，球囊损伤组、蛋氨酸组、模型组兔腹主动脉组织中MMP-9显著升高(P<0.05)，三组之间比较具有显著性差异(P<0.05)。球囊损伤组、蛋氨酸组、模型组兔子腹主动脉组织中NF-κB显著升高(P<0.05)，三组之间比较具有显著性差异(P<0.05)。
　　4．各组兔腹主动脉粥样斑块形成情况（油红 O染色）：正常组兔腹主动脉内膜表面光滑，油红O不着色。球囊损伤组兔可见内皮剥脱和内膜增生相间，以血管分支开口处尤为明显，表面无油红O着色。蛋氨酸组兔腹主动脉表面有小面积红染的脂肪斑块形成，粥样斑块面积占4.6％左右。模型组兔腹主动脉内膜表面不平，可见鲜红色脂质条纹和斑块，面积9.6％左右。蛋氨酸组与模型组粥样斑块面积差异具有显著性(P<0.05)。
　　5．各组兔腹主动脉病理改变（H.E染色×100）：对照组兔腹主动脉内皮平整，血管平滑肌细胞排列整齐。球囊损伤组兔腹主动脉内膜增厚，中层 VSMC排列紊乱，内膜/内中膜厚度百分比29.7％左右。蛋氨酸组兔子内膜增厚，内膜/内中膜厚度百分比32.5％左右。模型组内膜增厚，内膜/内中膜厚度百分比43.1％左右。蛋氨酸组与模型组的内膜/内中膜厚度百分比差异具有显著性（P<0.05）。
　　结论：
　　1．采用高蛋氨酸颗粒饲料喂养新西兰大耳白兔2周可形成高同型半胱氨酸血症，其浓度和12周时相当。
　　2．球囊损伤腹主动脉可启动并形成动脉粥样硬化，但仅能形成纤维斑块，即通常所说的硬斑块，而联合高同型半胱氨酸血症可导致脂肪斑块，即通常所说的软斑块。
　　3．高同型半胱氨酸血症为致兔动脉粥样硬化的独立危险因素之一。
　　4．高同型半胱氨酸血症和球囊损伤腹主动脉两种因素共同作用可造成动脉粥样硬化软斑块，建模周期较短，如果实验时间延长至3－6月，可形成更为典型的大面积软斑块模型。
　　5．本实验制作的动物模型可以作为传统药物和转基因药物干预高同型半胱氨酸血症所致软斑块的模型。
　　6．兔高同型半胱氨酸血及腹主动脉内膜球囊损伤引起的氧化应激反应是引起动脉粥样硬化的重要机制。
　　7．兔高同型半胱氨酸血及腹主动脉内膜球囊损伤引起的血管重塑是引起动脉粥样硬化的重要机制。
　　8．兔高同型半胱氨酸血及腹主动脉内膜球囊损伤引起的内皮损伤是引起动脉粥样硬化的重要机制。
　　9．兔高同型半胱氨酸血及腹主动脉内膜球囊损伤引起的炎症反应是引起动脉粥样硬化的重要机制。

著录项

作者
张璞璞;
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作者单位

宁夏医科大学;

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授予单位宁夏医科大学;
学科内科学
授予学位硕士
导师姓名姚成立;
年度 2012
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类血液疾病;
关键词
半胱氨酸血症; 动脉粥样硬化; 发病机制; 动物模型;

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