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基于化学发光共振能量转移的纳米探针用于成像检测碱性磷酸酶

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药物诱导型肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)可引起肝功能衰竭并导致死亡，因此在现代医学中受到广泛关注。值得注意的是，DILI的高死亡率是由于诊断不及时和不准确所致。因此，开发DILI的实时诊断方法是十分必要的。碱性磷酸酶，是一种含锌的糖蛋白，可以特异性地水解磷酸酯基，催化机体内各种物质如核酸、蛋白和糖类等脱磷酸化过程。药物性肝损伤时，碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)在人血清中过度表达，有望作为DILI诊断的生物标志物。 化学发光(Chemiluminescence，CL)分析法与传统的光致发光检测方法相比，由于无外源光的介入，具有更低的背景干扰及组织损伤程度，是一种高灵敏的微量及痕量分析法。尤其是化学发光共振能量转移(Chemiluminescence resonance energy transfer，CRET)体系，能量供体可以将化学发光的能量传递给给受体，从而使化学发光波长发生红移并增强发光强度，甚至延长发光时间，克服了化学发光波长短，发光强度弱及发光时间短等问题。因此，发展新型的化学发光共振能量转移探针，实现对ALP的活体成像分析，将有助于推动DILI的及时、准确诊断研究。 基于此，我们构建了通过化学发光共振能量转移，分别基于二氧化硅及共轭聚合物的纳米探针，用于成像小鼠活体内的ALP。下面是本论文所开展的工作： 1. 设计合成了一种基于化学发光共振能量转移(CRET)的荧光探针MSN@RhB@β-CD@AMPPD，用于成像活体内的碱性磷酸酶。探针由三部分构成，碱性磷酸酶的特异性化学发光底物3-(2-螺旋金刚烷)-4-甲氧基-4-(3-磷氧酰)-苯基-1,2-二氧环乙烷二钠盐(AMPPD)作为能量供体，β-环糊精(β-CD)作为linker，装载于介孔二氧化硅内的罗丹明B(RhB)染料作为能量受体。底物AMPPD中的磷酸酯基被碱性磷酸酶特异性水解后，发射出470 nm的化学发光，通过化学发光共振能量转移，激发罗丹明B，进而在580 nm处发射荧光。该纳米探针成功地实现了ALP在体外的超灵敏检测，检测限达到了0.0748 U/L，并原位成像监测了肝损伤小鼠体内ALP的水平变化。 2. 以共轭聚合物为基础设计合成了一种基于化学发光共振能量转移的化学发光探针PFDBT-CD-AMPPD，用于检测活体内的ALP。探针由三部分构成，ALP的特异性化学发光底物AMPPD作为能量供体，具有大共轭体系的共轭聚合物PFDBT作为能量受体，同时在共轭聚合物上共价连接β-环糊精(β-CD)作为linker，实现能量供体和能量受体的连接。当AMPPD的磷酸酯基被碱性磷酸酶水解后，470 nm处的化学发光转移给共轭聚合物，从而发射出共轭聚合物690 nm的荧光，由于能量供体和能量受体之间以共价键连接，缩短了供体和受体之间的距离，可以实现能量的高效传递，同时由于共轭聚合物的信号放大作用，可以实现化学体系及活体内ALP的高灵敏检测。目前，该探针已成功应用于监测活体内ALP水平变化。

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