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个体间多西他赛药代动力学参数变异性及其与血液学毒性的关系的研究

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第一章 前言

第二章 材料与方法

2.1患者选择

2.2 研究设计

2.3 血液毒性及疗效评估

2.4 血液采样方法及多西他赛AUC计算方法

2.5 MyCare药物暴露计算软件及使用方法

2.6 不同给药剂量的AUC标化方法

2.7 统计分析方法

第三章 结 果

3.1 病例特点

3.2 PK参数/血液学毒性/疗效分析

第四章 讨 论

第五章 结论

参考文献

附录

攻读学位期间取得的研究成果

致谢

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摘要

背景与目的：多西他赛（多西紫杉醇）是多种类型肿瘤（非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等）常用的化疗药物，它的主要毒副反应是剂量限制性血液学毒性。临床上，3/4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少（FN）是威胁患者生命的严重副反应。本研究的目的是分析个体间的多西他赛药时曲线下面积(AUC)变异性及其与血液学毒性的关系，建立一个利用多西他赛AUC预测其血液毒性的数学模型，为将来的个体化调节奠定理论基础。
　　研究方法：选择山东省肿瘤医院自2014年10月—2015年12月内接受多西他赛单药化疗的不同肿瘤患者32例，其中晚期NSCLC患者21例，乳腺癌患者9例，腮腺癌1例，子宫癌肉瘤1例。对该32例肿瘤患者进行化疗后静脉血采样，采样时间点为化疗滴注结束前10分钟、化疗滴注结束后30分钟。采用Mycare?试剂盒测定血药浓度并通过非混合效应模型软件计算多西他赛 AUC。经过标化处理后，分析个体间 AUC的变异性、AUC与化疗前后中性粒细胞减少量之间的关系及与3/4级中性粒细胞减少发生率之间的关系，并用不同的方法进行拟合，建立利用AUC预测化疗后中性粒细胞减少百分比及3/4级中性粒细胞减少发生率的关系的数学模型。
　　研究结果：1.按照75mg/m2标化处理后，32例患者第一周期多西他赛 AUC在1.8ug.h/ml-4.7ug.h/ml之间，平均为3.32±0.12ug.h/ml，个体间最大差距可达2.6倍。2.经过标化处理后的1-4周期平均AUC值分别为3.32ug.h/ml、3.41 ug.h/ml、3.46 ug.h/ml、3.47 ug.h/ml, AUC值具有随周期数增加而增加的趋势。但化疗周期数对AUC的影响无统计学意义（F=0.186, P=0.824），也就是说在同一给药剂量下，同一个体不同化疗周期的AUC没有显著差异。3.利用多西他赛 AUC预测中性粒细胞减少百分比的模型为：y1=1.4812x2+3.0217x+29.061(第一周期)、y2=4.3981x2+14.006x+50.532(第二周期)、y3=2.0683x2+2.1257x+19.604(第三周期)、y4=4.683x2-19.273+61.398(第四周期)；预测3/4级中性粒细胞发生率的的模型为：y=19.383ln(x)+2.4005。(x=AUC)
　　结论：中性粒细胞减少是多西他赛的主要毒副反应，根据体表面积给药方式会产生较大的个体间 AUC差异性，本研究建立了利用 AUC预测中性粒细胞减少百分比及3/4级中性粒细胞发生率的数学模型，为提前筛选高风险血液学毒性患者提供依据，并为将来根据AUC进行个体化调节奠定了理论基础。另外，第一周期的多西他赛AUC具有重要参考价值，建议初次接受多西他赛化疗的患者均要接受AUC检测。

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