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18F-FDGly-NH-Phe的细胞摄取机制研究及临床前生物学评价

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前言

第一部分 N-18F-氟代脱氧糖胺类PET分子探针18F-FDGly-NH-Phe的细胞摄取机制研究

1 材料与方法

2 结 果

3 讨 论

4 结 论

第二部分 N-18F-氟代脱氧糖胺类PET分子探针

1 材料与方法

2 实验结果

3 实验讨论

4 实验结论

讨论

参考文献

综述:双靶点分子探针的初步探讨

致谢

个人简历

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摘要

背景：
　　葡萄糖类似物[18F]-氟代脱氧葡萄糖(18F labeled2-fluoro-2-deoxy-D-glucose，18F-FDG)是目前临床上应用最广泛、不可替代的肿瘤葡萄糖代谢型的PET显像剂。然而18F-FDG在以葡萄糖代谢为能量底物的脑肿瘤显像、肿瘤与炎症的鉴别诊断等方面的临床应用中仍存在一些局限性，为了提高诊断的灵敏度和特异性，课题组前期已经成功合成了一种新型糖胺类分子探针——18F-氟代-脱氧葡糖对氨基苯丙氨酸胺
　　(18F-FDGly-NH-Phe)作为新的显像剂用于肿瘤多重代谢PET显像研究，理论上可以与葡萄糖转运体和氨基酸转运体均特异性结合，即具有双重靶向性。本研究将进一步对新探针的生物学特性进行探索。
　　目的：
　　1.体外细胞水平：观察分子探针18F-FDGly-NH-Phe的摄取特性并与18F-FDG进行初步比较；探讨新探针的摄取机制，明确该分子探针的双靶向性、氨基酸转运通道的验证以及是否参与蛋白质的合成。
　　2.活体动物模型水平：研究分子探针18F-FDGly-NH-Phe在模型昆明鼠体内的生物分布及PET/CT显像特点，并与18F-FDG的PET/CT图像结果比较。方法：
　　本研究分两大部分，第一部分为体外细胞水平。主要包括3项研究：
　　1.细胞摄取特性的研究：测定不同共培养时间下，18F-FDG及18F-FDGly-NH-Phe在Hep-2细胞的摄取及洗脱率，评价新型分子探针与18F-FDG的差异及相似性。
　　2.细胞摄取机制探讨：通过单独及同时封闭潜在转运通道验证18F-FDGly-NH-Phe是否具有双靶向性，并明确氨基酸主导转运途径通道。
　　3.分子探针18F-FDGly-NH-Phe体外稳定性以及脂溶性。
　　第二部分研究内容主要是完成活体内不同模型小鼠的PET/CT显像，初步评价图像特征，与18F-FDG PET/CT显像结果进行比较并进行生物学分布特征检测。
　　结果：
　　1.喉癌Hep-2细胞在80min摄取18F-FDGly-NH-Phe达到最大摄取率为9.33±0.19％，较18F-FDG摄取率低。
　　2.18F-FDGly-NH-Phe与Hep-2共培养，分别加入2-DG和/或苯丙氨酸，当2-DG浓度为100μM时，对18F-FDGly-NH-Phe的抑制率为45.66±1.92%，当2-DG浓度增加（200μM及300μM），2-DG对18F-FDGly-NH-Phe的抑制率并未显著增加，表明100μM的2-DG已达到抑制平衡；苯丙氨酸对18F-FDGly-NH-Phe的抑制率随着苯丙氨酸浓度的增加而加大，当苯丙氨酸浓度为300μM时，对18F-FDGly-NH-Phe的抑制率为76.77±5.49%；当2-DG与苯丙氨酸一同存在于Hep-2细胞培养环境时，随着2-DG与苯丙氨酸浓度的增加（100μM，200μM及300μM），对喉癌Hep-2细胞摄取18F-FDGly-NH-Phe的抑制率增上升，分别为69.61±5.67%，73.43±2.14%，79.25±2.33%。
　　3.在100μM2-DG封闭葡萄糖转运通道的含Na+的PBS体系中，分别加入三种不同的氨基酸转运体抑制剂（BCH，MeAIB，丝氨酸）后，对18F-FDGly-NH-Phe的抑制率分别为76.95±7.70%；69.53±2.66%；76.19±0.72%。而在不含Na+的胆碱体系中，并没有明显抑制。证实18F-FDGly-NH-Phe的摄取主要通过Na+依赖型B0,+系统，A系统，ASC系统。
　　4.肿瘤/炎症比率：18F-FDGly-NH-Phe(4.56±1.31)>18F-FDG(1.24±0.16)；P＜0.05。表明18F-FDGly-NH-Phe对肿瘤有较高的特异性。
　　5.在体内竞争实验S180肿瘤模型小鼠的PET/CT显像结果表明：2-DG或苯丙氨酸及2-DG+苯丙氨酸均使肿瘤部位几乎不显影，体内证实新探针具有双重代谢途径。
　　结论：
　　1.18F-FDGly-NH-Phe新型分子探针体外稳定性极佳，且为水溶性。
　　2.18F-FDGly-NH-Phe的体外实验表明该探针具有肿瘤相对特异靶向性，且为双靶向性，即可以同时特异性靶向细胞膜上的葡萄糖转运蛋白和氨基酸转运蛋白。
　　3.在氨基酸转运途径中，18F-FDGly-NH-Phe通过Na+依赖型B0,+系统，A系统， ASC系统进入细胞。且18F-FDGly-NH-Phe只涉及氨基酸的转运，几乎不参与蛋白质的合成。
　　4.在体外实验S180肿瘤炎症模型小鼠的PET图像已经证实虽然18F-FDGly-NH-Phe在炎症和脑中摄取显著低于18F-FDG，但肿瘤摄取高于炎症，有利于鉴别肿瘤与炎症。
　　5.结合体内及体外竞争实验结果，支持18F-FDGly-NH-Phe是双通道肿瘤代谢显像分子探针，具有很好的临床潜在应用前景。
　　本课题为国家自然科学基金“新型代谢类多靶向PET分子探针研制及其在肿瘤代谢显像中的应用研究”（编号：81471695）。

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