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贝伐珠单抗对比抗EGFR单抗治疗转移性结直肠癌患者疗效及不良反应的分析

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前言

第一部分 贝伐珠单抗与抗EGFR单抗治疗晚期结直肠癌患者疗效与生存的比较

一、资料与方法

二、结果

第二部分 贝伐珠单抗和抗EGFR单抗主要不良反应的比较

讨论

结论

参考文献

文献综述 转移性结直肠癌分子靶向治疗的研究进展

论著

个人简历

致谢

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摘要

目的:比较两种不同类型的靶向药物在治疗线数不同、用药顺序不同、种类不同、KRAS状态不同的情况下对转移性结直肠癌患者的疗效以及生存的影响以及两种靶向药物主要不良反应的差异，探讨分子靶向药物选择的时机和依据，为进一步优化晚期结直肠癌患者的治疗模式提供依据。
　　方法:选择2007年1月1日至2012年9月1日我科收治的经病理学证实且接受过任意一种单抗治疗，具有完整疗效、不良反应及生存随访资料的转移性结直肠癌患者共135例进行回顾性分析。按照治疗线数不同，靶向药种类不同、使用顺序不同等分组方法比较贝伐珠单抗和抗EGFR单抗的患者疗效及生存情况。按照年龄、性别、ECOG评分、原发肿瘤部位、治疗线数等因素进行生存分析。比较贝伐珠单抗和抗EGFR单抗的主要不良反应的差异。疗效评价依据RECIST1.0标准，分为CR(Complete response，完全缓解)、PR（Partial response部分缓解）、SD（Stable disease，疾病稳定）和PD（Progressive disease，疾病进展）。ORR（Objectiveres Response rate，客观有效率）％=(CR+PR)/总数。DCR(Disease control rate，疾病控制率)％=（CR+PR+SD）/总例数。不良反应按照美国国立癌症研究所(NCI-CTCAE3.0)分级标准，分为0～Ⅳ级。采用SPSS18.0软件进行统计分析。
　　结果:一线接受抗EGFR单抗或贝伐珠单抗分别有26例及34例患者，ORR分别为48.00％比36.36％(P=0.3729)，DCR分别为76.00％比93.90％(P=0.0649)，mOS（Medianoverall survival，中位总生存时间）分别为19.1个月比16.2个月(P=0.9716)，mPFS(Median Progression-free survival中位无进展生存期)分别为9.5个月比7.6个月(P=0.8055)，两组患者疗效及生存结果均无统计学差异。二线抗EGFR单抗组35例患者，贝伐珠单抗组21例，两组ORR分别为9.38％比6.70％(P=1.0)，DCR分别为84.38％比73.30％(P=0.4699)，mOS分别为10.7个月比14.3个月(P=0.1969)，mPFS分别为5.8个月比3.2个月(P=0.0833)，两组患者疗效和生存无明显差异。多因素回归分析发现两治疗组间的mPFS(P=0.029，HR=2.206)有统计学差异，抗EGFR单抗组患者的PFS优于贝伐珠单抗组。三线及以上治疗时抗EGFR单抗组有39例患者，贝伐珠单抗组25例，ORR分别为12.82％比0(P=0.1492)，DCR分别为71.79％比69.57％(P=0.8518)，mOS为11.5个月比17.4个月(P=0.6226)，mPFS为3.4个月比4.4个月(P=0.3507)，两组患者疗效的生存差异无统计学意义。靶向药按两线治疗顺序不同分为先抗EGFR单抗后贝伐珠单抗组和先贝伐珠单抗后抗EGFR单抗组。两组患者分别为13例和11例，一线治疗阶段ORR分别为23.08％和0(P=0.2292)，DCR分别为84.62％和90.00％(P=1.0000)，mOS分别为19.9个月比16.0个月(P=0.7218)，mPFS为6.6个月比6.1个月(P=0.9210)，两组疗效及生存均无统计学差异。二线治疗阶段ORR分别为0％比9.09％(P=0.4583)，DCR为53.85％比72.73％(P=0.4225)，mOS为15.7个月比11.5个月(P=0.8253)，mPFS为3.5个月比6.0个月(P=0.8158)，两组疗效及生存均无统计学差异。一线使用贝伐单抗进展后的患者跨线继续使用贝伐珠单抗与换用抗EGFR单抗相比，分成两组，分别有7例和9例患者，ORR分别为0比11.11％(P=1.0000)，DCR分别为71.43％比77.78％(P=1.0000)。两组患者的有效率和疾病控制率均无统计学差异。按照接受靶向药种类的不同分为仅接受抗EGFR单抗，仅接受贝伐珠单抗，接受了两种靶向药三组，mOS分别为20.7个月，24.4个月和41.6个月。接受两种靶向药组与仅接受一种靶向组比较时患者生存期有明显延长，P值分别为0.0241和0.0208。一线后联合靶向组与一线化疗联合靶向组的mOS分别为30.8月比21.5月(P=0.0519)，总生存接近统计学差异。三线及以上联合靶向组与一、二线使用靶向组的患者mOS分别为37月比13.7月(P=0.003)，差异有统计学意义。三线及以上联合靶向组的患者总生存时间明显长于一二线联合靶向药的患者。将伊立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶三种化疗药以及贝伐珠单抗和抗EGFR单抗两种靶向药均使用过的患者分成三线及以上联合靶向组和三线前使用靶向组，mOS分别为50.6月比41.6月(P=0.5312)，差异无统计学意义。对一线后联合靶向组做多因素生存分析，按照KRAS野生型、突变型及未知，一线PFS≤6个月、＞6个月等因素，KRAS状态及PFS状态不同时的OS均无统计学差异。KRAS状态明确且接受贝伐珠单抗的患者，一线11例，二线34例，KRAS野生与突变相比一、二线ORR及DCR均无显著差异。使用贝伐珠单抗的KRAS野生型及突变型患者分别为32例和13例，mOS分别为23.7个月和17.8个月，(P=0.5432)，差异无统计学意义。多因素生存分析中转移个数、治疗线数、原发灶未手术相对于根治术对患者OS的影响有统计学意义(P＜0.05)。患者转移个数越多生存时间越短(P=0.0006)，治疗线数越多，生存时间越长(P=0.0008)，原发灶行根治术的患者相比未手术的患者生存期更长(P=0.0067)，差异有统计学意义。两种靶向药相关不良反应的比较，贝伐珠单抗组主要为1-2度的高血压、恶心、蛋白尿、出血、贫血以及3-4度的高血压(P=0.0311)发生率高于抗EGFR单抗组。抗EGFR单抗组1-2度的皮疹、肝功损伤、过敏、低钾血症、低镁血症以及3-4度的皮疹(P=0.0031)及疲倦(P＜0.0001)的发生率高于贝伐珠单抗组。比较年龄对贝伐珠单抗不良反应的影响，年龄≤70岁的67例，＞70岁的有8例，＞70岁组1-2度出血事件的发生率更高(P=0.0432)，其他所有程度的不良事件发生率无明显差异。
　　结论:针对KRAS野生型的转移性结直肠癌患者，贝伐珠单抗和抗EGFR单抗治疗的先后顺序不同对患者的疗效和生存时间无明显影响，可以互为一、二线治疗。接受过两类靶向药治疗的患者比仅接受过一类靶向药治疗的患者可能获得更好的生存获益。靶向药介入患者治疗的时间并非越早越好，肿瘤生物学行为较好的患者更适合先化疗后靶向的治疗模式，而存在肿瘤潜在可切除或者瘤负荷过大、进展迅速的患者更适合早期化疗联合分子靶向治疗的模式。两药总体的不良反应均可控制，不良反应的差异并非选择药物的关键因素。

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