基于代谢组学的麝香保心丸中人参皂苷类成分PK--PK研究

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中药复方是在中医药理论指导下，由两味或两味以上药材按照君臣佐使的原则配伍组成，是中医临床应用的主要形式。中药复方具有多成分、多靶点和多通路的作用特点。中药复方作用于人体是一个“干预系统（中药复方）-应答系统（生物机体）”相互作用整合的生物学过程。干预系统受到生物机体的作用而发生吸收、代谢、分布和排泄(ADME)，而生物体受到干预系统的影响而产生药效或毒性。药代动力学研究是明晰“干预系统”的组成及作用规律的重要手段。“应答系统”（生物机体系统）受“干预系统”中药复方作用后将会在内源性代谢物组上产生应答，而这种应答可以用代谢组学来准确表征。以代谢组学的生物标志物作为药效指标的PK-PD研究着眼于药物的体内过程、药物整体效应及二者之间的关系，可以将两个系统关联起来，从而科学地解析两个系统相互整合的生物学过程，并解答中药复方体内药效物质的多靶点、多途径协同整合作用机制等科学问题。
　　麝香保心丸(Shexiang Baoxin Pill，SBP)由麝香、人参提取物、肉桂、苏合香、牛黄、蟾酥和冰片组成，临床用于冠心病的防治已有近40年历史。本课题采用基于代谢组学PK-PD研究方法，分析了SBP中5种人参皂苷类成分(Rg1、Re、Rb3、Rc及Rb1)在心肌梗死(MI)模型大鼠的PK-PD特征。首先研究各目标分析物及其在人参提取物(GE)组和SBP全方组中的药代动力学特性;接着采用代谢组学方法整体评价了5种单一化合物组、GE组和SBP组在不同时间点的疗效，并比较了各给药组治疗MI的机制差异。最后建立了全面评价MI治疗作用的疗效指数，并分析了各成分与生物标志物的关联性，以探讨SBP组中人参皂苷类的PK-PD的关联特性，具体包括以下研究内容:
　　首先，采用液相-三重四级杆质谱(LC-QqQ/MS)测定了MI模型大鼠分别灌胃5种人参皂苷类的单体化合物、GE和SBP后各目标分析物的平均血药浓度，并计算PK参数。结果表明SBP组中各人参皂苷的相应给药剂量最小，但其AUC和AUCINF在各组中最大，且其相应的Tmax最小，说明SBP中存在促进人参皂苷类成分吸收的物质，体现了复方配伍的科学性。
　　其次，采用代谢组学方法共鉴定了34个MI生物标志物，主要涉及能量代谢紊乱、氧化应激反应、心肌肥大以及炎症反应等过程。分析34个已鉴定的生物标志物出现时间先后，发现早期生物标志物甘油磷酸乙醇胺和5个长期生物标志物（3-Methylxanthine、L-Tyrosine、Sphinganine、L-Phenylalanine和L-Valine）均与能量代谢异常相关，说明在MI后能量代谢紊乱是导致机体代谢异常的主要原因。5种人参皂苷类单体化合物组主要通过改善能量代谢紊乱治疗MI，GE组对心梗引起的梗死面积增大、能量代谢紊乱、炎症反应、及氧化损伤有治疗作用，而SBP组对心梗引起的梗死面积增大、能量代谢紊乱、炎症反应、心肌肥大及氧化损伤均有治疗作用。但SBP组对于改善心梗后氧化损伤、纠正能量代谢紊乱和抑制梗死面积增大的作用均优于GE组。采用PLS-DA整体评价5种人参皂苷类单体化合物组、GE组及SBP组对于MI模型大鼠在不同时间点的疗效，发现麝香保心丸组对心梗大鼠的整体调控效果优于Rg1组、Rb3组、Rc组、Re组、Rb1组和人参提取物组，说明SBP较GE和5种人参皂苷单体化合物更适于治疗具有多发病机制特点的心肌梗死。
　　最后，整合药代动力学及代谢组学数据分析了麝香保心丸中5种人参皂苷类化合物的PK-PD特征。为分析各目标分析物的PK-PD关联，我们建立了可以整体评价MI治疗效果的疗效指数，基于中效原理建立数学模型计算了5种人参皂苷类化合物在人参提取物及方中的合用指数，并对SBP和GE中5种人参皂苷类化合物进行关联性分析。结果表明Re、Rc、Rb1与SBP治疗MI作用更加密切相关。由各组AUCC-T曲线与AUCE-T曲线，发现5种人参皂苷类化合物的AUCC与AUCE存在良好的量效关系。比较GE组和SBP组5种人参皂苷类化合物的合用指数CI，并分析了各时间点5种人参皂苷类化合物在SBP和GE中的关联性，结果发现SBP中5种人参皂苷类化合物在主要通过改善能量代谢紊乱发挥治疗MI作用，且SBP组中人参皂苷类协同作用强于GE组。

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作者
刘群;
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作者单位

中国人民解放军海军军医大学;

第二军医大学;

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授予单位中国人民解放军海军军医大学;第二军医大学;
学科药物化学
授予学位硕士
导师姓名柳润辉;
年度 2017
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类药品鉴定;
关键词
麝香保心丸; 心肌梗死; 药代动力学; 药效动力学; 代谢组学; 人参皂苷类成分;

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