EZH2通过表观抑制E-cadherin促进肾癌进展的分子机制及其预测患者术后生存的临床意义研究

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第一部分前瞻性研究肾细胞癌EZH2的表达水平及其活性对预后的预测
　　目的:已有报道EZH2和多种肿瘤的侵袭性生物学行为相关。本研究中，我们探索肾癌术后EZH2的表达水平与肾癌临床病理特征和预后的相关性。
　　方法:我们分析本研究所373例肾癌病人EZH2和H3K27me3的表达水平。通过Kaplan-Meier分析总生存期和无病生存期。应用Cox回归的方法分析EZH2和H3K27me3表达水平与预后的相关性。通过ROC曲线方法对预后预测准确性分析。
　　结果:高表达水平的EZH2和肾癌不良预后相关，特别是进展期肾癌，可作为无病生存期和总生存期的独立预后因子。H3K27me3与EZH2相比，不能作为肾癌独立预后因子。H3K27me3表达水平和EZH2并不完全一致，可能与多梳抑制复合物2亚基间复杂的相互作用有关。联合EZH2表达水平和TNM分期无论对无病生存期还是总生存期的预测都优于单独应用EZH2或TNM分期。
　　结论:肾癌中EZH2的表达水平可增强TNM分期系统对预后的预测，为晚期肾癌更好的个性化治疗提供新的方向。
　　第二部分EZH2通过表观抑制E-cadherin促进肾癌的转移和侵袭
　　目的:研究EZH2在肾癌发生发展中发挥作用的分子机制和临床意义。
　　方法:免疫组化方法分析EZH2、H3K27me3和E-cadherin在257例肾癌病例中的表达水平。通过qRT-PCR，Western blot、染色质免疫共沉淀和免疫组化的方法检测EZH2对E-cadherin的调控。在肾癌细胞系中做迁移和侵袭实验。通过裸鼠行肾癌细胞皮下成瘤实验。
　　结果:EZH2促进肾癌细胞迁移和侵袭的能力。通过shEZH2和小分子抑制剂DZNep沉默EZH2可抑制肾癌细胞迁移和侵袭的能力，上调E-cadherin的表达水平，抑制裸鼠皮下成瘤的增长，延长裸鼠生存期。EZH2的表达水平增高伴随E-cadherin表达抑制和肾癌进展分期相关并导致无瘤生存期和总生存期的不良预后。
　　结论:EZH2有可能通过抑制E-cadherin促进肾癌的发生发展并成为进展期肾癌的潜在治疗靶点。

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作者
刘立;
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作者单位

复旦大学;

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授予单位复旦大学;
学科外科学
授予学位博士
导师姓名郭剑明;
年度 2014
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类肾、肾盂肿瘤;
关键词
肾癌; 上皮间质转化; 肿瘤转移; 术后生存; 个性化治疗;

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