妊娠期甲状腺激素水平与妊娠期并发症的相关性分析及分子机制研究

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目的：
　　1.探讨建立妊娠期甲状腺功能参考值范围的最优方法；
　　2.探讨妊娠期甲状腺激素水平与不良妊娠结局的相关关系；
　　3.探讨妊娠期低甲状腺素血症影响肝脏线粒体MCAT表达诱导糖尿病发生的机制；
　　4.探讨妊娠期碘摄入与否与不良妊娠结局的相关性。
　　方法：
　　1.将2011.02-2011.06就诊于上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院的693例孕妇非序贯组建立的妊娠三期甲状腺功能参考值范围，与2011.06-2012.09序贯收集在本院产科门诊就诊的正常孕妇妊娠早、中、晚期血清各200例建立的妊娠三期甲状腺功能参考值范围进行比较。
　　2.将2015.01.01-2015.10.31在我院分娩的1275例妊娠早期单纯性低甲状腺素血症孕妇为研究组，4180例甲状腺功能正常的孕妇为对照组，比较两组的一般情况、并发症及妊娠结局。
　　3.将2013.01.01-2015.10.31在我院分娩的23173例孕妇纳入本研究，分析妊娠早期及晚期不同甲状腺激素水平与不良妊娠结局的相关性。
　　4.在人肝癌细胞的培养基中加入甲状腺素，使其终浓度分别为0，1×10-13M，1×10-11M，分析丙二酰辅酶A酰基载体蛋白转酰酶（malonyl CoA-acyl carrier protein transacylase，MCAT）mRNA水平的变化，且分析妊娠期低甲状腺素血症患者脐血标本淋巴细胞转录组测序差异基因的表达。
　　5.将2015.01.01-2015.10.31在我院分娩的7972例孕妇纳入本研究。根据自愿补碘原则，补碘组（1330例）从妊娠开始每日摄入150ug碘元素及复方多维元素，未补碘组（6642例）不接受任何药源性碘剂摄入，但每日补充除碘元素以外的复方多维元素。分析补碘组与未补碘组不同甲状腺激素水平与不良妊娠结局的相关性。
　　结果：
　　1.采用非序贯和序贯方法分别建立了妊娠期甲状腺功能参考值范围；两种方法建立的妊娠三期参考值范围相比，非序贯组均比序贯组离散程度大。
　　2.妊娠早期单纯性低甲状腺素血症组与正常组相比，结果显示：游离甲状腺素水平与年龄（β：-0.052，95%CI：-0.062~-0.042，P<0.001）及孕前BMI（β：-0.088，95%CI：-0.102~-0.074，P<0.001）呈负相关；两组GDM的发病率有显著差异（OR:1.89，95%CI：1.53~2.34，P<0.001）。两组间早产、胎儿生长发育受限、子痫前期发生率、新生儿出生Apgar评分、以及分娩方式的比较差异无统计学意义。
　　3.不同甲状腺激素水平与不良妊娠结局的关系单纯分析FT4水平可见：妊娠早期FT4水平＜2.5th可增加巨大儿、妊娠期高血压疾病和GDM的发生风险（OR1.47，95%CI1.11，1.96；OR1.91，95%CI1.25，2.92；OR1.73，95%CI1.42,2.12），FT4水平＞97.5th可增加新生儿窒息的发生风险（OR1.97，95%CI1.13，3.44），但降低GDM的发生风险（OR0.70，95%CI0.52,0.94）。妊娠晚期FT4水平＜2.5th可增加妊娠期高血压疾病和羊水污染的发生风险（OR2.01，95%CI1.38,2.93； OR1.73，95%CI1.26,2.36），FT4水平＞97.5th可降低羊水污染的发生风险（OR0.48，95%CI0.28,0.84），但增加妊娠期肝内胆汁淤积症的发生风险（OR3.67，95%CI1.83,7.36）。
　　4.转归分析：妊娠早期FT4水平<2.5th且妊娠晚期FT4水平<2.5th时，可增加羊水污染的发生风险（OR2.76，95%CI1.57,4.87）。妊娠早期FT4水平<2.5th且妊娠晚期FT4水平介于2.5th-97.5th时可增加巨大儿、妊娠期高血压疾病和GDM的发生风险（OR1.46，95%CI1.06,2.01；OR1.98，95%CI1.23,3.17；OR1.79，95%CI1.43,2.23）。妊娠早期FT4水平介于2.5th-97.5th且妊娠晚期FT4水平<2.5th可增加妊娠期高血压疾病和羊水污染的发生风险（OR2.18，95%CI1.45,3.29；OR1.48，95%CI1.02,2.15）。
　　5.在低甲状腺素作用下，MCAT mRNA水平较对照组显著下降；MCAT mRNA水平表达在分化过程中先逐渐增多后维持在一定水平。分析妊娠期低甲状腺素血症患者脐血标本淋巴细胞转录组测序差异基因表达发现，与对照组相比，病人血液中有248个基因下调，212个基因上调。
　　6.孕期补碘对妊娠结局的影响
　　①在碘充足地区，孕期补碘相对于未补碘者不改变总体妊娠不良结局的发生
　　②通过进一步校正年龄、孕次、BMI、孕周、分娩方式等因素，补碘组与未补碘组在难产、产后出血、新生窒息发生、低出生体重、妊娠期高血压、妊娠期肝内胆汁酸淤积症等方面的发生风险无统计学差异（P>0.05）。
　　③从TSH各水平分组分析，校正年龄、孕次、BMI、孕周、分娩方式、FT4水平等因素，在TSH最低水平组（Q1：0~1.11mIU/L）和中等水平（Q3：1.50~1.94 mIU/L），补碘组与未补碘组相比胎膜早破发生风险降低（OR:0.69，95%CI:0.49~0.96，P=0.030；OR：0.56，95%CI:0.37~0.85，P=0.006），其他各水平组无统计学差异。
　　④从FT4各水平分组分析，校正年龄、孕次、BMI、孕周、分娩方式、TSH水平等因素，FT4最低水平组（Q1：1~10.80 pmol/L），补碘组与未补碘组相比胎膜早破发生风险降低（OR:0.68，95%CI:0.48~0.97，P=0.032）；FT4中等水平组（Q3：11.61~12.30 pmol/L）补碘组与未补碘组相比羊水污染发生风险降低（OR:0.095，95%CI:0.01~0.69，P=0.020），其他各水平组无统计学差异。
　　⑤而在低水平TSH（Q2：1.12~1.49 mIU/L）或者FT4(Q2：10.81~11.60 pmol/L)组，补碘组与未补碘组相比 GDM的发生风险均增加（OR:1.46，95%CI:1.08~1.98，P=0.0015；OR：1.61，95%CI：1.19~2.17，P=0.002），其他各水平组GDM发生风险无统计学差异。
　　结论：
　　1.采用序贯方法建立的妊娠期特异甲状腺功能参考值范围比非序贯方法相对更加合理，在目前妊娠期甲状腺疾病的诊断和治疗中具有十分重要的意义。
　　2.单纯性低甲状腺素血症可增加GDM的发病风险，随着年龄增加，FT4水平越低、孕前BMI越大，发生GDM的风险越高。
　　3.妊娠早期及晚期甲状腺激素水平异常升高或降低均可导致多种不良妊娠结局的发生。
　　4.妊娠期低甲状腺素血症可影响肝脏线粒体MCAT表达诱导糖尿病的发生。
　　5.在碘充足地区孕期补碘与否与总体不良妊娠结局无相关性。

著录项

作者
范建霞;
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作者单位

上海交通大学;

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授予单位上海交通大学;
学科妇产科学
授予学位博士
导师姓名黄荷凤;
年度 2016
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类内分泌腺病及代谢病;
关键词
妊娠期甲状腺; 妊娠期并发症; 低甲状腺素血症; 肝脏线粒体; 糖尿病;

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