心肌缺血/再灌注损伤中核受体LXR的保护作用及机制研究

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目的:阐明核受体LXR在心肌缺血/再灌注损伤中的作用及其分子机制。内容:首先给予LXR激动剂观察激活LXR在心肌缺血/再灌注损伤中的保护作用;其次深入研究激活LXR改善再灌注损伤的具体机制和信号通路;最后探讨不同LXR亚型在心肌缺血/再灌注损伤中的作用。
　　方法:构建小鼠心肌缺血/再灌注模型，将小鼠随机分为假手术组、对照组、22(R)-HC组和GW3965组。对照组、22(R)-HC组和GW3965组分别给予腹腔注射药物溶剂（二甲亚砜）、22(R)-HC(20 mg/kg)和GW3965(20 mg/kg)。各组均于再灌注前15 min时给药一次，观察时间为4周的各组小鼠每天给药一次。所有组小鼠均给予缺血30 min处理，然后分别在再灌注15 min时检测磷酸化蛋白，再灌注3 hr时检测细胞凋亡、氧化应激、硝化应激和炎症反应的指标，再灌注24 hr时检测心梗面积和心功能，再灌注4周时检测血流动力学、心功能和存活心肌。采用Westert Blot和荧光定量PCR方法观察LXR的表达变化，用TUNEL、Caspase-3活性方法检测心肌细胞的凋亡，用病理染色、心脏超声和PET-CT评估梗死心肌和心功能，用Caspase活性、Westert Blot、荧光定量PCR、免疫荧光、免疫组化、ELISA等方法及LXR基因敲除小鼠研究LXR的作用机制和不同亚型的功能差别。
　　结果:正常心肌组织中LXRα和LXRβ均有表达，但LXRα在缺血/再灌注过程中明显上调而LXRβ无变化。给予LXR激动剂能明显减少细胞凋亡和梗死面积并改善收缩功能。进一步机制研究发现在心肌缺血/再灌注过程中激活LXR可以明显改善心肌组织的氧化应激、硝化应激和炎症反应，通过减少促凋亡的p38 MAPK磷酸化和增加促进细胞存活的Akt、ERK的磷酸化信号通路抑制内质网应激和线粒体介导的内源性细胞凋亡程序。在基因敲除小鼠中发现LXRα基因缺失使缺血/再灌注引起的氧化/硝化应激和炎症反应更严重并增强了p38 MAPK的活化，从而加剧缺血/再灌注损伤。不仅如此，LXR激动剂在LXRα KO小鼠中无法发挥对再灌注心肌的保护作用，而在LXRβ KO小鼠中依然有作用。
　　结论:在心肌缺血/再灌注损伤过程中，LXRα通过抗氧化/硝化应激和抗炎作用从而抑制内质网应激和线粒体凋亡通路发挥心肌保护作用。LXRα有希望成为新的治疗缺血性心脏病的分子靶点。

著录项

作者
何清;
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作者单位

上海交通大学;

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授予单位上海交通大学;
学科内科学（心血管病）
授予学位博士
导师姓名何奔;
年度 2013
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类心肌疾病;
关键词
肝X受体; 核受体; 心肌保护; 再灌注损伤; 细胞凋亡;

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