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基于Parylene的柔性微电极研制及应用基础研究

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第一章 绪论

1.1引言

1.2视觉生理学基础

1.3视觉修复

1.3.1视皮质假体

1.3.2视神经假体

1.3.3视网膜假体

1.4柔性微电极

1.4.1基底材料

1.4.2电极材料

1.4.3柔性微电极在生物医疗领域的应用前景

1.5本文研究内容

第二章 柔性微电极的设计

2.1植入部位的选择

2.2微电极材料选择

2.3微电极结构设计

2.4 COMSOL Multiphysics模拟仿真

2.4.1二维几何模型的创建

2.4.2材料属性和边界条件设定

2.4.3 COMSOL Multiphysics仿真结果分析

2.5本章小结

第三章 平面柔性微电极的研制

3.1微电极的设计

3.2微电极的研制

3.2.1微电极加工工艺流程

3.2.2微电极的表面形貌

3.3微电极加工中的关键工艺

3.3.1 Parylene沉积

3.3.2剥离(Lift-off)工艺

3.3.3反应离子刻蚀(RIE)工艺

3.3.4微电极的释放

3.4微电极电学性能研究

3.4.1三电极测试装置

3.4.2等效电路模型

3.4.3电化学阻抗频谱测试

3.5本章小结

第四章 三维柔性凸起微电极的研制

4.1微电极的设计

4.2微电极的研制

4.2.1光刻胶回流工艺

4.2.2电镀工艺

4.3微电极电学性能研究

4.4本章小结

第五章 微电极阵列生物阻抗传感器初探

5.1引言

5.2传感器芯片设计

5.3传感器工作原理初探

5.4本章小结

第六章 总结与展望

6.1主要结论

6.2研究展望

参考文献

致谢

博士后期间已发表或录用的论文

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摘要

在视觉修复领域，神经微电极的研制是一大重点和难点。本文围绕“为视觉假体提供性能优良的神经接口器件”的主要目标，结合973子项目和中国博士后科学基金资助项目的课题需要，在Parylene基柔性微电极的研制和应用方面进行了较为系统的基础性研究工作，业已取得如下研究成果：
　　 首先，本文针对视觉假体用柔性微电极必须解决的首要问题，即生物相容性问题，主要从植入部位选择、微电极材料选择、微电极结构设计三方面，对柔性微电极的设计提供了相应的理论指导，指出视网膜前假体是目前较为理想的视觉假体类型，而视网膜内层内界膜表面黄斑区是视网膜前假体中柔性微电极的最佳植入部位。选取聚对二甲苯(Parylene)作为微电极的柔性基底和绝缘材料，充分利用Parylene优异的生物相容性能、隔离防护性能、以及与硅工艺兼容的特点，有助于解决片上集成型视觉假体系统的密封封装难题。Parylene透明的材质利于手术观察，有望增加微电极的植入成功率。
　　 借助有限元分析软件COMSOL Multiphysics(R)3.5，对视觉假体可能对周围眼内组织造成热损伤的问题进行模拟仿真，分析后得出：视网膜前假体对临近视网膜区域造成热损伤的可能性以及损伤程度较视网膜下假体相对要轻；将视觉假体中的专用控制芯片(ASIC)置于玻璃体中央，有利于散热；柔性微电极基底材料、电极材料对眼内组织的热损伤问题影响较小，可忽略不计；随着微电极集成度的不断提高，视觉假体所带来的热损伤问题可能会越来越严重，需要引起足够的重视。
　　 其次，本文以最常见的紫外光刻技术为基础，结合溅射、沉积、腐蚀等微细加工技术，选取Pt/Ti或Au/Cr作为微电极的电极位点、电极引线、以及引线焊点材料(同步设计制作)，分别研制出了具有16个通道和36个通道的Paylene基平面柔性微电极，其中，电极位点依次按4×4和6×6矩阵排布，电极位点的最小尺寸为直径120μm，电极引线最小线宽仅30μm。通过光学显微镜观察发现，无论电极材料为Pt/Ti或Au/Cr，无论电极为圆形或方形，所制作的微电极表面均平整光滑，无裂痕，且电极整体结构完整，轮廓清晰。通过对Parylene基平面柔性微电极加工中的关键工艺，包括Parylene沉积、剥离(Lift-off)工艺、反应离子刻蚀(RIE)工艺以及柔性微电极释放技术进行不断地摸索，寻找到了较佳的技术方案和较优的技术参数，为后续Parylene基三维柔性凸起微电极的研制奠定了基础。
　　 在视觉假体中，要求微电极具有低阻抗、高电荷注入能力以及抵御生物体液环境腐蚀的能力等。为了初步评价所制作的Parylene基平面柔性微电极的电学性能，本文采用0.9％的氯化钠溶液(生理盐水)来模拟生物体液环境，采用三电极体系(微电极作为工作电极，金属铂片电极作为对电极，Ag/AgCl电极作为参考电极)，借助阻抗分析仪对微电极在不同频率下的阻抗进行了测量。阻抗测试结果表明：随着频率的增加，微电极的阻抗迅速下降，呈高通特性；对于直径为150μm的圆形微电极而言，1kHz时微电极的阻抗仅为7kΩ左右，有望在视觉假体中获得应用。
　　 再次，针对视网膜前假体的需要，以提高微电极与待刺激目标神经组织间的耦合程度为目的，结合电镀、光刻等微加工技术，设计并制作了Parylene基三维柔性凸起微电极，其中，电极位点按6×6矩阵排布，电极位点直径80μm，两相邻电极位点间距280μm，引线线宽40μm，引线间距80μm。电极位点高度约15μm，呈明显的凸起结构特征。电极位点和引线表面均平整光滑，轮廓清晰，结构完好。阻抗测试结果表明：随着频率的增加，凸起微电极的阻抗呈下降趋势，呈现高通特性；1kHz时凸起微电极的阻抗约为10kΩ，较具有相同基底面积的平面电极约低30℅，有助提高电极的信噪比。
　　 Parylene基平面微电极和三维凸起微电极均采用传统的平面微细加工技术流程化制作，实现了微电极和柔性基底的集成，有利于高效率批量生产。微电极加工质量较好，电学性能优良，为视觉假体中柔性神经接口器件的研制提供了技术积累。
　　 然后，在研制Parylene基柔性微电极阵列的基础上，依据复杂体系(血液或痰液)样品中肿瘤细胞检测的特殊要求，设计了一种基于生物阻抗频谱技术和纳米免疫磁珠富集分离技术的微电极阵列生物阻抗传感器芯片，并对其加工工艺、用于肿瘤检测的工作原理进行了初步探讨，并预测其在肿瘤早期诊断和治疗、食品检测、药物筛选等领域的应用前景。
　　 最后，通过对本文研究工作进行归纳和总结，提出了Parylene基柔性微电极的未来发展方向。

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