卡芦莫南的手性内盐的合成工艺改进;2-烃基-7-哌啶乙氧基-4'-羟基异黄酮的工艺改进

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卡芦莫南(Carumonam)是1988年由日本武田公司研制上市，是继氨曲南之后上市的第二个单胺菌素药物，抗菌谱与氨曲南相仿，针对需氧革兰阴性菌，主要用于敏感菌引起的疾病。目前，在我国还没有本品生产，因此，对其进行合成及工艺改进具有良好的商业开发价值。卡芦莫南合成的关键是中间体——手性内盐(3S,4S)-3-氨基-4-氨甲酰氧甲基-2-氧代氮杂环丁酮-1-磺酸钠(化合物1)的合成。本课题组曾经选择了PercyS.Manchand等人报道以L-广苏糖酸钙为原料，经14步合成化合物1。由于该路线存在对设备的要求高；反应过程难以监控；收率低等缺点。因而，在本论文中，作者探索了Wei等报道的以L-苏糖酸钙为原料和以维生素C为原料的合成路线(见路线1和路线2)，以解决上述问题。采用Wei等报道的合成路线，避免了使用氢溴酸对C2-位羟基进行溴代再转变成氨基，而是将羟基先转变成磺酸酯，再与叠氮化钠发生SN2反应转变成叠氮基后氢化还原得到氨基，使得反应条件温和，对反应设备要求低，易于操作。不仅如此，由于原路线在合成化合物2的过程中，多步反应难以纯化，只能采用“一锅煮”的方法，使得反应过程难以监控，副反应多，收率低。采用了Wei路线后，每一步反应都可以监控，中间体都可以纯化，这样副反应相对减少，收率提高。本课题对这两条合成路线的多步反应进行了工艺优化。对酸催化下，苏糖酸分子内成酯的反应，通过考察不同溶剂对反应的影响，发现以乙腈/甲苯或二氧六环/甲苯的混合溶剂带水可将收率由原来的76％提高到90％以上。在邻二醇的保护反应中，分别考察了丙酮、2，2-二甲氧基丙烷和甲基异丙烯醚作保护试剂，发现采用2，2-二甲氧基丙烷的效果最好，收率可达76％。同时，我们还考察了不同的PH值条件对反应收率的影响，发现反应的最佳PH值为4-5，收率可达76％。在羟基转变成氨基的反应中，我们对生成三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、对氯苯磺酸酯、苯磺酸酯及对甲苯磺酸酯的反应温度、完全反应时间及收率进行了考察。与此同时，对它们与叠氮化钠的SN2反应进行了研究，发现甲磺酸酯和对氯苯磺酸酯作为活性酯的收率分别为81％和71％，反应条件最佳。此外，我们还对以维生素C为原料的反应路线进行了优化。考察了L-抗坏血酸与2,2-二甲氧基丙烷反应的投料比、反应时间与收率的关系。并对H2O2氧化5.6-氧-异丙亚基-L-抗坏血酸的烯醇键进行了研究，考察了不同的温度条件下的收率情况，找到了最适的反应温度——30℃，收率达到了85％。总之，本文采用了Wei等的路线，分别以L-苏糖酸钙和维生素C为原料对卡芦莫南合成的关键是中间体——手性内盐的合成工艺进行了研究。通过多步反应的优化，提高了反应收率。改进后的路线比原来选择的路线反应条件更温和，试剂更易得；大部分的产物能分离纯化，反应更有利于监测；反应的选择性更强，副产物明显减少等优点，为工业化生产奠定了基础。

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作者
谢婧;
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作者单位

四川大学;

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授予单位四川大学;
学科药物化学
授予学位硕士
导师姓名翁玲玲;
年度 2006
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类 R978.19;
关键词
卡芦莫南; 单环β-内酰胺抗生素; 手性内盐; 单胺菌素药物; 合成工艺;

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