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乙酰甲喹注射液的改良制备及其在家兔体内药动学评价

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摘要

第一章研究背景

1.2喹噁啉类药物的作用机制

1.4喹噁啉药物的检测

2乙酰甲喹研究进展

2.1乙酰甲喹的理化性质

2.2抗茵作用及其机理

2.3乙酰甲喹毒性

2.4乙酰甲喹剂型研究

2.5乙酰甲喹的检测方法

2.6乙酰甲喹药动学研究

3研究的目的和意义

第二章乙酰甲喹注射液的含量测定方法的建立

1实验材料和仪器

1.1实验药品及试剂

1.2实验仪器

2实验方法

2.1 HPLC对乙酰甲喹检测方法的建立

2.2方法学考察

3结果与分析

3.1 HPLC检测方法的建立

3.2方法学考察

4讨论

第三章乙酰甲喹注射液的研制

1试验材料和仪器

1.1试验材料和试剂

1.2试验仪器

2试验方法

2.1乙酰甲喹原料药理化性质检测

2.2溶剂种类筛选

2.3单一溶剂系统的浓度筛选

2.4乙酰甲喹在两种不同比例混合有机溶剂中的溶解情况

2.5抗氧化剂筛选

2.6 pH值筛选

2.7制备工艺研究

2.8最优处方验证

3结果与分析

3.1乙酰甲喹原料药理化性质分析

3.2乙酰甲喹溶剂种类的筛选

3.3乙酰甲喹在单一溶剂系统中浓度筛选结果

3.4乙酰甲喹在两种复合溶剂中的溶解情况

3.5抗氧化剂筛选结果

3.6 pH筛选结果

3.7最优处方筛选结果

4讨论

第四章乙酰甲喹注射液的稳定性和安全性

1试验材料和仪器

1.1试验药品和试剂

1.2试验仪器

1.3试验动物

2试验方法

2.1乙酰甲喹注射液的质量评价

2.2稳定性试验

2.3安全性评价

3结果与分析

3.1乙酰甲喹注射液质量评价

3.2影响因素试验

3.3安全性评价

4讨论

第五章乙酰甲喹注射液在家兔体内药动学研究

1材料与仪器

1.1材料和试剂

1.2仪器

1.3试验动物

2试验方法

2.1色谱条件的确定

2.2给药方法和采血时间

2.3样品处理

2.4标准曲线的建立

2.5方法学考察

2.6药动学参数数据分析

3结果与分析

3.1色谱条件的确定

3.2标准曲线的建立

3.3精密度试验结果

3.4回收率试验结果

3.5药动学分析

4讨论

结论

参考文献

致谢

作者简历

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摘要

乙酰甲喹是一种常用的喹噁啉类药物,主要剂型为注射液,传统助溶剂为水杨酸及其盐,但乙酰甲喹注射液中助溶剂水杨酸及其盐量过高会对其检测造成影响,因此对乙酰甲喹注射液处方进行改良,筛选出一种不用水杨酸及其盐的处方,对其稳定性和肌肉刺激性分析,并对其在家兔体内药动学进行研究。
  1.以C18色谱柱为固定相,以甲醇:0.01mol/L的磷酸水溶液(pH=7)45∶55为流动相,流速为1.0mL/min,在25℃,254nm处检测乙酰甲喹,结果表明其分离度高,峰型良好;在40~60μg/mL浓度范围内,回归方程为A=104867C+61126(r=0.9998)线性关系良好,方法学考察结果表明精密度高,RSD<2%、回收率大于95%,可满足乙酰甲喹注射液的含量检测。
  2.根据不同溶剂比例中乙酰甲喹溶解度、有机试剂用量,对乙酰甲喹注射液溶剂系统进行筛选,最终确定了一种处方组成为乙酰甲喹含量为5%,苯甲醇含量为10%,N-甲基吡咯烷酮为20%,亚硫酸氢钠0.2%,pH为5.0,该处方制威的乙酰甲喹注射液溶解度高,澄明度好,安全稳定。
  3.对制备的乙酰甲喹注射液进行光照试验、高温试验和加速试验,结果表明在4500±500Lx光照15d后含量减少,因此在储存和运输中应避免光照,在高温试验和加速试验中乙酰甲喹注射液均能稳定存在,通过溶血试验表明其能用于肌肉注射,刺激性试验表明其刺激性小,符合注射液的一般要求。
  4.以水杨酸乙酰甲喹注射液为对照组,制备的乙酰甲喹注射液为试验组对乙酰甲喹在家兔体内药动学进行研究,结果表明其符合一室开放模型,其t1/2分别为1.379±0.017和1.519±0.265h,Vd/F分别为0.762±0.098和0.729±0.069L/kg,AUC(0-t)分别为25.469±2.937和28.945±3.487mg/L×h,Tmax分别为0.542±0.012和0.583±0.129h,Cmax分别为11.879±1.322和11.736±0.838mg/L,说明乙酰甲喹在家兔体内分布广,吸收快,代谢迅速;通过配对样品T检验,结果表明改良后的注射药动学参数能达到与改良前一致,该处方能用于生产实际。

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