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脂质关键基因在不同药物预防胆囊胆固醇结石中的作用机理

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前言

研究现状、成果

研究目的、方法

一、不同致石阶段脂代谢基因的表达情况

1.1对象和方法

1.2结果

1.3讨论

1.4小结

二、不同药物通过调节脂代谢基因的表达而治疗结石

2.1对象和方法

2.2结果

2.3讨论

2.4小结

结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

综述:胆石病及其相关脂类候选基因的研究

致谢

个人简历

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摘要

目的：胆石病（GD, gallstone disease）是腹部外科的常见病，脂代谢基因在其发病过程中发挥重要作用。本文旨在研究脂代谢相关基因在胆结石形成不同阶段的表达水平差异及脂代谢相关基因产物之间可能存在的代谢路径，并利用熊去氧胆酸（UDCA, ursodeoxycholic acid）、茵陈蒿汤（YCHD,yinchenhao decoction）、中药复方（CPH, comprehensive prescription of herbs）、复方大柴胡汤（DCHD, dachaihu decoction）以及大黄素（EMO, emodin）等药物对胆囊胆固醇结石模型小鼠进行治疗，观察药物治疗下脂代谢相关基因表达的情况。
　　方法：C57BL/6J小鼠在适应性喂养2周（W, weeks）后，随机分为以下9组：i）0周（0W）组，ii）4周（4W）组，iii）8周（8W）组，iv）8周基础饲料（RD, regular rodent diet）组，v）8周UDCA（UDCA）组，vi）8周YCHD（YCHD）组，vii）8周CPH（CPH）组，viii）8周DCHD（DCHD）组，ix）8周EMO（EMO）组。除RD组小鼠施以RD喂养，其余各组均喂养致石饲料（LD, lithogenic diet）；此外，前两组的喂养时间为0W、4W，其余各组均为8W；正式实验期间，各组均使用等体积的蒸馏水、UDCA、YCHD、CPH、DCHD、EMO对小鼠进行灌胃给药。其中RD和0W组为空白对照组，8W组为结石模型组。实验结束后取血，观察并记录结石发生率（简称结石率），抽取胆汁，收集胆囊内的结石，并获得肝脏、胆囊等组织备用。此后，分析结石成分，检测胆汁的脂质水平，计算胆固醇饱和指数（CSI, cholesterol saturation index），并依照Carey量表来评估胆汁致石性。部分肝脏组织用于病理学研究。运用实时荧光定量聚合酶链反应（RT-PCR, real-time polymerase chain reaction）技术检测小鼠的肝脏X受体（Lxr）、ATP结合盒B亚家族成员4转运蛋白（Abcb4）、Abcb11、ATP结合转运蛋白G超家族成员5（Abcg5）、Abcg8、胆固醇7α羟化酶（Cyp7a1）、氧固醇7α羟化酶（Cyp7b1）、固醇调节元件结合蛋白（Srbp2）、3-羟-3-甲基戊二酸单酰辅酶还原酶（Hmgcr）、过氧化物酶增殖物活化受体（Ppar）等基因的相对表达水平。
　　结果：预实验表明小鼠胆囊胆固醇结石的发生率为100%。正式试验中，RD、0W、4W和8W组的结石率分别为0、0、50%和100%，结石率在UDCA、YCHD、CPH、DCHD和EMO组相较于8W组均有所降低，分别为30%、40%、40%、60%和70%。结石定性为胆固醇结石。胆汁胆固醇（BC, bile cholesterol）、磷脂（PL, phospholipids）、总胆汁酸（TBA, total bile acid）以及CSI水平随着喂养LD时间的延长而呈现出上升趋势，其中TBA在4W组出现最高浓度。而三种脂质及CSI在UDCA、YCHD、CPH组呈现出相反的趋势，BC、PL、CSI下降， TBA上升。苏木精和伊红染色（HE, hematoxylin eosin）表明0W、RD组肝脏结构无明显异常，8W组肝脏损伤严重，细胞排列紊乱，胞质内脂肪空泡满视野，细胞核被挤向一侧，且胞核疏松。UDCA、YCHD、CPH、DCHD、EMO以及4W组的HE染色情况较8W组肝脏组织染色略有好转。RT-PCR检测结果显示，随着0~8W喂养时间的进行，Abcb4、Abcg5、Abcg8、Lxr、Ppar mRNA等的基因水平表现出明显上升，相反地，Cyp7a1、Srebp2、Cyp7b1的基因表达量下降。值得注意的是，UDCA组的 Abcb11、Abcg8、Cyp27a1 mRNA的相对表达量较8W组升高，而其Lxr、Ppar水平较8W组降低；Cyp7a1、Cyp7b1、Lxr和Hmgcr mRNA在YCHD组的基因相对表达量约为8W组的3倍；相较于8W组而言， CPH可明显下调Abcb4、Ppar和Lxr的基因表达水平；DCHD组中Cyp7a1和Cyp27a1 mRNA的水平较8W组明显升高，而Srebp2呈现下降趋势；EMO组中的Fxr、Cyp7a1、Cyp27a1、Ppar mRNA水平均升高。
　　结论：Abcg5、Srebp2、Abcg8、Abcb4、Cyp7a1、Cyp7b1、Ppar mRNA等脂代谢相关基因的异常表达可能有助于结石的形成。UDCA、YCHD、CPH、DCHD和EMO均有不同程度的降低结石率、保护肝脏、改善胆汁脂质水平、降低胆汁致石性的功效，Cyp7a1、Cyp7b1、Lxr和Hmgcr mRNA可能是YCHD逆转结石形成的有效作用靶点。UDCA可以通过改变Abcb11、Abcg8、Cyp27a1、Ppar、Lxr mRNA的基因表达水平，进而有效溶解结石；CPH可通过减少Lxr、Abcb4、Ppar mRNA的表达以实现其减缓结石形成的目的；DCHD可通过调控Cyp7a1、Cyp27a1、Srebp2 mRNA而减少结石形成；EMO可通过改变Fxr、Cyp7a1、Cyp27a1和Ppar mRNA的相对表达量而延缓结石产生的进程。

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