糖尿病大鼠视网膜VEGF、PEDF表达与神经细胞及血—视网膜屏障损伤的研究

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糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy，DR)是糖尿病致盲的主要原因，对于其发病机制及相应治疗方案的研究已成为热点。目前有研究表明眼内血管生成刺激因子与抑制因子的失衡是增殖性糖尿病视网膜病变发生的主要原因，热点主要集中于血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和色素上皮源性因子(pigmentepithelium-derivedfactor，PEDF)两种拮抗性因子，然而此两种因子是否也在早期病变中发挥重要作用有待于进一步研究。目的:本研究拟以链脲佐菌素(streptozocin，STZ)诱导的糖尿病大鼠为研究对象，检测VEGF和PEDF在糖尿病大鼠视网膜中的动态表达，同时观察大鼠神经视网膜及血—视网膜屏障病理改变的发生，探讨非增殖期及临床前期糖尿病视网膜微血管病变及神经退行性病变的病理机制以及两种生长因子可能发挥的作用。方法:选取130只健康SD大鼠，尾静脉注射链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型。根据饲养时间，随机分为正常对照0.5月组(N0.5)、糖尿病0.5月组(DM0.5)、正常对照1月组(N1)、糖尿病1月组(DM1)、正常对照3月组(N3)、糖尿病3月组(DM3)、正常对照5月组(N5)及糖尿病5月组(DM5)。分别行RT-PCR、WesternBlot及免疫组织化学染色等实验方法，从mRNA及蛋白水平检测大鼠视网膜VEGF、PEDF的表达丰度及部位。同时应用免疫组化、TUNEL染色、透射电镜及伊文思蓝血管通透性检测法等方法从多个观察角度定位、定性或定量糖尿病时视网膜神经退行性改变及血—视网膜屏障的破坏情况。结果:STZ诱导的糖尿病大鼠高血糖状态持久稳定，表现为明显的“三多一少”典型症状。正常对照组大鼠视网膜有VEGFmRNA及蛋白的表达，DM0.5组表达开始增高(P＜0.05)，随病程延长，表达量逐渐增高，至DM5组视网膜VEGF表达量约为正常对照的2倍(P＜0.05)。 PEDFmRNA表达于正常大鼠视网膜，DM1组表达开始减少，与对照组有显著性差异(P＜0.05)，至DM5组视网膜表达量约为正常对照的1/2(P＜0.05)。PEDF蛋白在各组大鼠视网膜的表达与其mRNA表达趋势一致。 PEDFmRNA及蛋白在正常对照各组间大鼠视网膜表达无显著性差异(P＞0.05)。透射电镜观察显示DM1组仅内层神经视网膜和色素上皮细胞发生轻微超微结构损伤，随糖尿病病程进展，视网膜全层发生神经退行性病变。神经细胞的死亡部分以凋亡的形式发生，部分以坏死的形式发生。凋亡细胞主要发生于内层视网膜，随病变进展，表达增多。伊文思蓝法结果显示糖尿病大鼠视网膜血管渗漏较正常大鼠增强，DM0.5组鼠即有增高(P＜0.05)，随病程延长，渗漏逐渐增强，至DM5组，伊文思蓝渗漏量约为正常对照的6倍(P＜0.05)。糖尿病大鼠内、外血—视网膜屏障组织结构发生改变，DM1组大鼠视网膜色素上皮细胞及毛细血管超微结构发生改变，随病变进展，损伤加重。糖尿病时同时伴有脉络膜超微结构的改变。结论:STZ诱导的糖尿病大鼠是一种相对简单易行、可靠的模型制备方法。在发生临床可见的糖尿病微血管病变前，糖尿病大鼠血—视网膜屏障已发生损伤，表现为超微结构的改变及血管通透性的增高；同时伴有视网膜神经退行性改变，表现为视网膜神经细胞发生凋亡或坏死样改变。视网膜VEGF的正性表达增多与PEDF的负性表达减少，可能在早期糖尿病视网膜病变的发病中发挥重要作用，促进了病变发展。除视网膜病变外，还应注意到有糖尿病脉络膜病变的存在。

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作者
李艳;
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作者单位

天津医科大学;

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授予单位天津医科大学;
学科眼科学
授予学位博士
导师姓名袁佳琴;
年度 2006
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类视网膜疾病;糖尿病性昏迷及其他并发症;
关键词
糖尿病视网膜病变; 血管内皮生长因子; 色素上皮源性因子; 血—视网膜屏障; 动物模型;

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