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丙戊酸钠治疗药物监测临床实践及联合用药Meta分析

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前言

1. 治疗药物监测

2. 丙戊酸钠概述

第一章 血药浓度方法学的建立及衍生条件的考察与优化

1. 材料与方法

2. 结果与分析

3. 讨论

第二章 丙戊酸钠血药浓度监测质量控制

1. 丙戊酸钠TDM的推荐意见及监测人群

2. 建立各环节的标准操作规程

3. 室内质控和室间质控

第三章 丙戊酸钠血药浓度监测的临床应用

1. 资料与方法

2. 结果与分析

3 讨论

第四章 丙戊酸钠联合拉莫三嗪用于治疗癫痫疗效及安全性的Meta分析

1. 资料与方法

2. 结果

3. 讨论

全文总结

参考文献

致谢

附录：

癫痫患者用药健康教育

临床药学服务模式的建立

人体体表面积计算法

癫痫患者临床信息登记表

作者简历

石河子大学硕士研究生学位论文导师评阅表

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摘要

目的：本课题旨在建立高效液相色谱法（High performance liquid chromatography, HPLC），测定癫痫患者血浆中丙戊酸（valproic acid，VPA）钠的药物浓度。①探讨不同衍生条件对HPLC法测定丙戊酸钠血药浓度的影响，并优化衍生条件。②通过对丙戊酸钠血药浓度的监测结果进行分析，探讨血药浓度与疗效的关系及血药浓度的影响因素，为丙戊酸钠临床合理用药提供依据。③对丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗癫痫的疗效及安全性进行系统性评价。
　　方法：①本实验用高效液相色谱（HPLC）法测定人血浆中丙戊酸钠的药物浓度。在单因素分析的基础上采用正交设计法考察衍生试剂浓度、催化剂浓度、衍生温度、衍生时间对HPLC测定丙戊酸钠血药浓度的影响，并筛选出最佳组合。②回顾性分析我院自2016年1月使用丙戊酸钠单药治疗癫痫患者的血药浓度监测情况，临床疗效和不良反应，并对可能影响血药浓度的因素进行统计分析。③计算机全面检索PubMed, the ocohrance library,EMbase,中国知网，维普，万方等国内外大型医学数据库，收集已经发表的丙戊酸钠与拉莫三嗪联合治疗癫痫的临床随机对照研究，检索时间从建库至2015年11月。根据纳入和排出标准筛选文献后，进行资料提取和异质性评价，资料汇总后进行Meta分析。
　　结果：①在流动相乙腈-水比例为75:25，流速为1.0 ml·min?1，检测波长为265 nm，柱温为30℃色谱条件下，丙戊酸衍生物与内标衍生物分离完全，峰形良好。血药浓度在10~200μg·ml?1范围内，线性较好(R2=0.9995)，回收率为95.0％~100.5%，日内与日间RSD≦5%。不同的衍生条件对测定结果有显著影响（P＜0.05）。衍生反应的主次因素为衍生试剂浓度>衍生温度>催化剂浓度>衍生时间。且A2B2C3D1组合为最佳衍生组合。②共纳入142例癫痫患者，总有效率为85.91%。血药浓度在治疗窗内（50~100μg?ml?1）的患者84例，占总人数的59.15%，低于治疗窗（<50μg?ml?1）的患者35例，占总人数的24.65%；高于治疗窗（>100μg?ml?1）的患者有23例，占总人数的16.20%。丙戊酸钠血药浓度在50~100μg?ml?1之间，临床疗效为显效占的比重较大，说明大部分患者服用丙戊酸钠的血药浓度在治疗范围窗内，癫痫控制较好。而血药浓度小于50μg?ml?1时，癫痫发作的可能性大大增加。对于血药浓度大于100μg?ml?1时，不良反应的发生率明显增加。不同年龄、剂型对血药浓度均有一定影响。给药剂量随着年龄的增加而增加。缓释片的平均血药浓度明显高于糖浆剂和普通片剂。③根据纳入标准和排出标准，共纳入文章16篇，共计1687例患者。对照组为单用丙戊酸钠或拉莫三嗪，观察组为丙戊酸钠联合拉莫三嗪。Meta分析显示：联合用药的疗效优于单用丙戊酸钠或拉莫三嗪[OR=4.12,95%CI(3.06,5.54), P<0.00001]；皮肤附件系统和血液系统的不良反应有所减少，神经系统和消化系统无统计学意义。
　　结论：①最佳衍生条件为衍生试剂浓度为2.0 mg·ml?1，催化剂浓度为20%，衍生温度为60℃，衍生时间5 min。优化后的方法简单，重复性好，结果可靠。②丙戊酸钠的血药浓度受患者年龄、性别、服用剂型等因素的影响，个体差异较大。为实现个体化用药，确保用药安全，临床应将治疗药物监测作为一种常规的监测手段，必要时调整药物剂量，争取以最小剂量达到最佳治疗效果。③丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗癫痫的临床疗效优于单用丙戊酸钠或拉莫三嗪，且耐受性好。由于本研究纳入文献时存在一定的纳入标准和排除标准，因此，得出的结论具有局限性。我们期待具有更多大样本、高质量的RCT进一步证实。

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