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肝硬化基础上肝癌的临床危险因素分析及肝癌与肝硬化微小RNA差异表达研究

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前言

第一部分7212例新疆地区肝硬化病例特征和肝硬化基础上肝癌的临床危险因素分析

引言

1 研究内容和方法

2 结果

3 讨论

4 小结

第二部分 慢乙肝相关肝硬化肝癌患者相关miRNA表达谱研究

引言

1研究内容和方法

2 结果

3 讨论

4 小结

第三部分 miR-1269在慢乙肝相关肝硬化肝癌组织中的差异表达研究

引言

1 研究内容和方法

2 结果

3 讨论

4 小结

结论

致谢

参考文献

附录

综述原发性肝癌发生的相关分子机制研究进展

攻读博士学位期间获得的学术成果

个人简历

新疆医科大学博士研究生学位论文导师评阅表

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摘要

目的：
　　1.初探新疆地区肝硬化病因特点及肝细胞性肝癌发生危险因素，以及肝硬化患者血液生化学特征。
　　2.筛选乙肝肝硬化肝癌患者肝癌组织与肝硬化组织微小RNA（microRNA，miRNAs，miRNA）差异表达谱。
　　3.检测差异表达最明显的miRNA在原发性肝癌（Primary Liver Cancer，PLC）患者肝癌组织中的表达。为原发性肝癌分子机制研究提供新的思路和途径，为原发性肝癌早期诊断提供分子指标的筛选奠定基础。
　　方法：
　　1.回顾分析新疆医科大学第一附属医院近11年确诊的7212例肝硬化住院患者病因构成，探讨乙型肝炎病毒（hepatitisB virus HBV）感染合并酒精因素、乙肝病毒、丙肝病毒、饮酒、性别、年龄、种族、2型糖尿病对肝硬化人群肝细胞性肝癌发生的影响；对乙肝病毒合并酒精因素肝硬化患者与乙肝病毒不合并酒精肝硬化组、酒精性肝硬化组在年龄、性别、民族、肝硬化严重程度、血常规、生化指标的特征进行组间比较；
　　2.在7212例肝硬化患者合并原发性肝癌的1169例患者中，选取行肝癌根治治疗的9例患者，取手术切除的肝癌标本（实验组）及距肿瘤5cm以上的肝硬化标本（对照组）。利用Trizol法提取肝癌组织和配对的肝硬化组织细胞中的总 RNA，分光光度计 NanoDropND-1000进行定量，变性凝胶电泳分析提取的总RNA质量。利用芯片技术对提取的RNA经microRNA芯片进行杂交，结果经扫描读数，最后用Significance Analysis of Microarrays软件version3.02（SAM）挑选差异表达基因。选择筛选出的2个差异表达明显的miRNAs hsa-miR-1269和hsa-miR-199b-3p进行实时荧光定量PCR验证；
　　3.结果采用Rral-time PCR法，进一步测定hsa-miR-1269在肝癌组织和肝硬化组织中的表达水平。
　　结果：
　　1.7212例肝硬化病因构成前五位分别是乙型肝炎55.10％，丙型肝炎13.42%，原发性胆汁性肝硬化9.28%，酒精性6.36%，隐源性9.01%；16.5%发生肝细胞性肝癌，住院期间死亡6.3%，合并糖尿病占总体12.1%。其中3976例乙肝肝硬化患者中24.25%合并酒精因素，合并酒精因素乙肝肝硬化患者、单纯乙肝肝硬化组和酒精性肝硬化患者相比，在白细胞计数、平均红细胞体积、γ-谷氨酰转肽酶、血清尿酸水平呈现出酒精性肝病特征，且均值水平高于单纯乙肝肝硬化组；HBV感染、HCV感染、饮酒、男性、高龄为本组肝硬化患者肝细胞性肝癌发生独立危险因素，而民族（维吾尔族、其他民族与汉族相比）、2型糖尿病未增加本组肝硬化患者肝癌的发生。
　　2.miRNAs在肝硬化肝癌患者肝癌组织与肝硬化组织中的差异表达：实验组和对照组差异表达的miRNAs共有15个，分别为hsa-miR-1269，hsa-miR-18a，hsa-miR-1180，hsa-miR-1301，hsa-miR-182，hsa-miR-222，hsa-miR-362-5p，hsa-miR-99a，hsa-miR-10a，hsa-miR-30a，hsa-miR-30e，hsa-miR-139-5p，hsa-miR-422a，hsa-miR-199a-3p，hsa-miR-199b-3p。实时荧光定量PCR验证结果：hsa-miR-1269在实验组和对照组中的平均表达丰度分别为12.058±3.954和16.678±2.352，差异具有统计学意义（p=0.008）。hsa-miR-199b-3p在实验组和对照组中的平均表达丰度分别为5.417±1.633和3.033±0.768，差异具有统计学意义（p=0.001）。hsa-miR-1269在肝癌组织中表达上调，hsa-miR-199b-3p在肝癌组织中表达下调，与miRNAs微阵列芯片结果一致。
　　3.hsa-miR-1269在肝硬化肝癌患者肝癌组织和肝硬化中的表达：实时荧光定量PCR结果：hsa-miR-1269在实验组和对照组中的平均表达丰度分别为12.634±4.004和16.963±1.832，差异具有统计学意义（p=0.001）。
　　结论：
　　1.新疆地区乙型肝炎病毒感染是该地区肝硬化主要原因，但酒精因素与 HBV重叠较普遍是其特征；HBV合并酒精因素肝硬化组较乙肝肝硬化组面临更高的氧化应激压力，间接提示酒精因素的参与可能增加乙肝感染者发生肝硬化的机会；HBV感染、HCV感染、酒精（包括饮酒史不详者）、男性、高龄为该组肝硬化患者HCC独立危险因素。民族及2型糖尿病并未增加肝硬化患者肝细胞肝癌的发生；
　　2.在乙肝肝硬化肝癌患者肝癌组织与肝硬化组织中筛选出了15种差异表达的miRNAs，其中 hsa-miR-1180，hsa-miR-1301在国内外文献中未见报道，而hsa-miR-1269和hsa-miR-10a与其他一些肿瘤的发生和发展有关，但未见在肝癌中的报道；
　　3.在15种差异表达的miRNAs中，hsa-miR-1269在肝硬化肝癌患者肝癌组织中呈明显的高表达，是一种功能上类似促癌基因的miRNAs。

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