组蛋白去乙酰化酶HDAC1在胃癌中的表观遗传调控及其作用机制的研究

代理获取

页面导航

目录
摘要
著录项
相似文献
相关主题

摘要

胃癌（Gastric Cancer，GC）是四大最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。在胃癌的发生发展过程中及治疗过程中有许多表观遗传学改变，可导致细胞生长、增殖、分化、凋亡等信号通路的异常以及影响对肿瘤的进一步治疗。组蛋白去乙酰化酶HDAC1在表观遗传调控网络中有重要作用，并且在多种恶性肿瘤中表达增高，但其在胃癌中怎样影响细胞凋亡以及细胞对化疗药物的反应仍有待进一步研究。
　　目的:
　　第一部分研究:已有研究表明阿霉素与HDAC抑制剂联用具有协同作用，但其相互作用的分子机制尚未明确。本实验意在明确胃癌中HDAC1在阿霉素作用下受表观遗传网络调控的分子机制以及HDAC1在阿霉素抗肿瘤过程中发挥生物学作用的分子机制。第二部分研究:已有研究表明在胃癌中HDAC1表达增高，但HDAC1在胃癌恶化过程中发挥作用的分子机制尚未明确。本实验意在探索HDAC1作为表观遗传网络调控分子抑制胃癌细胞凋亡的分子机制以及HDAC抑制剂（HDACi）促进胃癌细胞凋亡的表观遗传学机制。两部分研究试图分别从HDAC1对化疗药物作用下的胃癌细胞的影响及HDAC1对胃癌细胞自发凋亡的影响两个方面综合阐释HDAC1促进胃癌的发生发展与耐药的表观遗传学分子机制。
　　方法:
　　第一部分研究:首先通过western blot检测了胃癌细胞在接受阿霉素处理后HDAC1蛋白表达量的变化。进一步通过软件筛选及RT-qPCR方法找出在阿霉素处理后影响HDAC1表达的microRNA，并从功能与结构两方面验证该microRNA对HDAC1的调控。MTS细胞存活实验证实HDAC1对阿霉素敏感性的影响。最后用流式细胞术验证HDAC1对阿霉素损伤DNA作用的影响。第二部分研究:首先通过western blot及流式细胞术检测HDAC抑制剂曲古霉素A(TSA)处理后胃癌中caspase2凋亡信号通路的激活。RT-PCR及westem blot检测TSA处理后CRADD的表达，进一步用流式细胞术验证CRADD在TSA诱导的胃癌细胞凋亡中的作用。免疫组化染色分析胃癌中CRADD的表达。接下来运用克隆形成实验等确认CRADD对胃癌的生长抑制作用。最后应用染色质免疫共沉淀ChIP实验等证明在胃癌中HDAC1可以直接调控CRADD的转录。
　　结果:
　　第一部分研究揭示了胃癌中HDAC1在阿霉素作用下的表观遗传学调控机制以及其在阿霉素抗肿瘤作用中的影响。我们发现阿霉素通过增高miR-520h的表达，miR-520h靶向HDAC13'UTR，继而特异性地下调HDAC1蛋白的表达，进而使得染色质疏松，促进了阿霉素嵌入DNA结构中，加剧了阿霉素诱导的DNA损伤作用，最终进一步杀伤胃癌细胞。第二部分研究阐述了胃癌中HDAC1调控凋亡信号通路的表观遗传学机制及功能。我们发现在胃癌中HDAC1通过促进CRADD的转录表达，最终激活Caspase2并促进Caspase2依赖的细胞凋亡。
　　结论:
　　本篇论文从多角度多方向阐释了组蛋白去乙酰化酶HDAC1在胃癌发生发展中的表观遗传学调控机制与功能，为HDAC抑制剂治疗肿瘤提供了新的表观遗传学理论基础。

著录项

作者
沈琦;
展开▼
作者单位

浙江大学;

展开▼
授予单位浙江大学;
学科肿瘤学
授予学位博士
导师姓名王娴;
年度 2016
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类胃肿瘤;化学（药物）疗法;
关键词
胃癌; 阿霉素; 组蛋白去乙酰化酶HDAC1; 表观遗传学;

相似文献

中文文献
外文文献
专利

1. 肠型胃癌中LDH-A与HDAC1表达的相关性研究 [J] . 张永杰 ,秦叔逵 ,王杰军 . 临床肿瘤学杂志 . 2013,第012期
2. 组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在胃癌中的研究进展 [J] . 徐珊 ,尹晓燕 ,田字彬 . 临床医学进展 . 2020,第009期
3. 基于表观遗传调控的中药防治类风湿关节炎作用机制研究进展 [J] . 林也 ,刘良 ,李鑫 . 中国药理学通报 . 2019,第007期
4. 基于TCGA数据库及转录组数据分析HDAC1基因在胃癌中的表达和临床意义 [J] . 李抄 ,陈定宇 ,张晓怡 . 贵阳医学院学报 . 2020,第002期
5. CD133与HDAC1在老年晚期胃癌患者组织中的表达及临床意义 [J] . 席红利 ,黄文瑾 ,尚彦彦 . 中国老年学杂志 . 2019,第003期
6. LncRNA在胃癌发生、发展中的作用机制研究进展 [C] . Chen Lin ,陈林 ,Zhao Yan . 第十届中国医师协会外科医师年会 . 2017
7. 组蛋白去乙酰化酶HDAC1调控铁稳态的功能及机制研究 [A] . 尹香菊 . 2018

组蛋白去乙酰化酶HDAC1在胃癌中的表观遗传调控及其作用机制的研究

目录

摘要

著录项

相似文献

相关主题

期刊订阅